TNF受体

1、TNFRI和TNFRII结构

TNFRI和TNFRI都具有典型的I型膜蛋白结构，它们均由4部分组成，包括一个疏水的信号肽、一个富含半胱氨酸的细胞外区域、一个跨膜区域和一个细胞内区域。二者具有28%同源性，同源性主要在富含半胱氨酸的细胞外区域，两者的该区域都含有四个串联重复的富含半胱氨酸的基序。两种受体都不具有酪氨酸或丝/苏氨酸特异的蛋白激酶活力。TNFRI与TNFRI细胞内区域序列在很大程度上是不相关的，彼此之间几乎没有同源性。二者胞外区都含一个配体结合前组装结构域（PLAD），与配体结合域不同，PLAD对配体结合前功能性受体复合物形成至关重要。TNFR1近C端含有一个长度约为80aa的死亡结构域（DD），对TNFR1的死亡诱导活性至关重要。在表观分子量上的差异主要是因为它们精基化的程度不同所致。

2、TNF受体信号通路

TNF通常指TNFα，一种对各种细胞类型具有多效性的细胞因子，可以触发一系列各种炎症分子，包括其他细胞因子和趋化因子。它已被确定为炎症反应的主要调节因子，并参与部分炎症和自身免疫性疾病。TNF-α是一种由157个氨基酸组成的同源三聚体蛋白，主要由活化的巨噬细胞、T淋巴细胞和自然杀伤细胞产生。TNF-α以可溶和跨膜形式存在。跨膜型TNF-α(tmTNF-α)是最初合成的前体形式，需要经过TNF-α转换酶(TACE)处理，以可溶性TNF-α(sTNF-α)的形式释放。然后，加工的sTNF-α通过与细胞表面的受体TNFR1和TNFR2结合而发挥作用。tmTNF-α还同时作用于TNFR1和TNFR2，但其生物活性主要通过TNFR2介导。TNF α与TNFR1和TNFR2结合后会募集信号转导分子，继而激活至少三种不同的效应分子。通过复杂的信号级联反应，这些效应分子最终会导致半胱天冬酶和两种转录因子激活蛋白-1 和 NF-KappaB（核因子-KappaB）的激活。

图1. TNF受体信号通路

TNFR1先与TRADD结合，然后，与TNFR1结合的TRADD会招募FADD、RAIDD、MADD和RIP。TRADD和FADD与TNFR1的结合导致Caspase 8的募集、寡聚化和活化。活化的Caspase 8随后启动包括其他 Caspase（如：Caspase 3、6 和 7）在内的蛋白水解级联反应，并最终诱导细胞凋亡。此外，Caspase 8还可以切割BID（BH3相互作用死亡域）形成截短型BID（tBID）。tBID可以破坏线粒体外膜，导致促凋亡因子细胞色素-C（CytoC）的释放。从膜间隙释放的 CytoC 与凋亡蛋白酶激活因子 1（APAF1）结合，后者可以进一步募集 Caspase 9，进而蛋白水解激活Caspase 3。一种新的61kDa蛋白激酶RIP2与RIP相关，RIP是TNFR1介导Caspase 死亡蛋白酶的募集。RIP2的过表达表明 NF-KappaB 激活和细胞死亡。

TNFR2缺乏死亡结构域，但是TNFR2仍会募集包括 TRAF2在内的衔接蛋白。TNFR2被认为能够直接或通过所谓的“配体传递”机制发出细胞凋亡信号。因为TNFR2具有更大的亲和力和TNF结合的半衰期，可以蓄积配体，增加了TNFR1受体附近的局部TNF浓度，这些TNFR1受体接受来自TNFR2的TNF配体并自身被激活，从而发出TNFR1凋亡机制的信号。此外，其他人认为，TNFR2通过其细胞质结构域发出细胞死亡信号以诱导mTNF表达，然后通过 TNFR1发出细胞凋亡信号。

3、TNF受体超家族

TNFR1与TNFR2属于TNF受体超家族成员。该家族成员在后生生物的许多生物学事件中起关键作用。目前已在人类中鉴定出29个TNF受体家族成员。根据其胞质序列和信号传导特性，这些TNF受体可分为三大类。第一类受体的共同点是在胞质尾部包含DD（死亡域）。 Fas，DR4和DR5与FADD相互作用，而TNFR1和DR3与适配器TRADD相互作用。这些分子继而引起胱天蛋白酶级联反应的激活和凋亡的诱导。第二类受体在其细胞质尾部包含一个或多个TRAF相互作用基序（TIM）。包含TNF受体的TIM的激活导致TRAF家族成员的募集，并激活多种信号转导途径，例如核因子-Kappa B，JNK，p38，ERK和PI3K。第三类TNF受体家族成员，又称诱饵受体，不包含功能性细胞内信号传导域或基序。尽管这类受体不能提供细胞内信号转导，但是它们作为受体，可以与其他两个信号转导组有效竞争它们的相应配体，通过阻止其他TNF受体激活信号转导途径发挥作用。

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