B cell受体
B细胞受体(B cell receptor，BCR)通常由一个抗原结合亚基(膜表面免疫球蛋白，mIg)和一个信号单元组成的异源二聚复合体。抗原结合亚基是由两条重链（heavy chain，H）和两条轻链（light chain，L）（κ或λ链）组成的四聚体，其中H链由65-100种可变区（VH）、2种多变区（DH）、6种结合区（JH）和恒定区（CH）四部分基因片段组成；L链由可变区（VH）、结合区（JH）和恒定区（CH）三部分基因片段组成。信号单元则是Ig-alpha(CD79A)和Ig-beta (CD79B)通过二硫键连接的异质二聚体蛋白。Ig-alpha其胞质结构域较长，含有61个氨基酸；Ig-beta其胞质结构域含有48个氨基酸（如图一所示）。
图1. BCR结构
BCR信号转导始于前者（mIg）识别抗原，引起BCR聚合，由后者（Igα/Igβ）转导mIg接受抗原刺激信号。BCR和一些辅助受体及辅佐分子共同完成对抗原的识别及信号转导。BCR信号转导与细胞增殖、分化，生物个体的生长、发育、遗传、疾病、衰老乃至死亡息息相关。更多B细胞信号通路内容>>
一旦BCR信号传导发生异常，将可能导致B细胞相关疾病，包括B细胞恶性肿瘤，免疫缺陷和自身免疫性疾病等。近年来，在B细胞淋巴瘤治疗领域涌现出了许多针对B细胞受体信号传导通路的生物药物及小分子药物，这里枚举了部分热门的BCR信号通路生物药靶点。
1、CD20
CD20是一种细胞表面的跨膜磷蛋白，只在B淋巴细胞上表达。CD20在B淋巴细胞表面以寡聚体形式存在，现有实验证明CD20在B细胞表面形成的是四聚体。CD20与B细胞抗原受体（B cell antigen receptor，BCR）的膜型IgM（sIgM）存在相互作用已被被证实,B细胞活化后，BCR-CD20复合物会解离，磷蛋白、钙调素结合蛋白会暂时被招募到CD20，从而参与胞内信号的传导。截止到2021年7月23日，相关数据表明，目前已上市的CD20抗体药有27款，处于临床阶段的CD20生物药有93种，其中包含22种CAR-T基因疗法，71种抗体药。靶向CD20的生物药除了数量急剧增加之外，相关适应症的研究也取得了重要突破。更多CD20相关阅读>>
2、CD19
CD19是表达于B淋巴细胞及滤泡树突状细胞的表面蛋白，属于免疫球蛋白（Ig）超家族成员。CD19通过B细胞受体（B cell receptor, BCR）依赖和非依赖方式调节B细胞的发育、增殖和分化。CD19与CD21、CD81及CD225共同形成BCR复合体，该复合体减少BCR介导的B细胞激活阈值。目前临床上以CD19为靶点治疗恶性肿瘤的手段主要是嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法和抗体偶联药物（ADCs）。目前获批的八个CD19靶药均为生物药，其中贝林妥欧单抗在国内发展最快，已进入申请上市阶段。另外，Tisagenlecleucel和Inebilizumab均进行国内临床Ⅲ期，Loncastuximab tesirine也正处于Ⅰ期临床试验。此外，研发中的CD19靶点药物全球共计220项，其中仅1款为化药，其余都是生物药，研发阶段以Ⅰ期临床最多（55.91%）。
3、CD79b
CD79b是一种B细胞表面抗原，是BCR重要的组成部分，负责抗原结合后的信号传导。由于CD79b本身不直接结合胞外信号，CD79b的药物开发以抗体偶联药物（antibody-drug-conjugates, ADC）为主。目前全球已披露三款靶向CD79b的免疫治疗药物，2019年获FDA批准上市的Polatuzumab vedotin是首款CD79b靶向抗体偶联药物（ADC），用于治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤，目前在中国处于III期临床阶段。另一款靶向CD79b的ADC药物IIadatuzumab vedotin，同样来自罗氏，用于治疗非霍奇金淋巴瘤，目前正开展I期试验。此外，还有一款靶向CD79B的PRV-3279是双特异性抗体（CD32b×CD79b），用于治疗系统性红斑狼疮，处于临床I期。而国内关于CD79B靶向药物的研究还未有报道。
