TGF-beta受体

转化生长因子β(TGF-beta或TGFβ)是一类结构非常保守的多功能细胞因子，广泛影响细胞的增殖、分化、胞外基质中产物的生成等一系列生命过程，在胚胎发生、造血调控、免疫调节、炎症反应等方面起着重要作用。TGF-对细胞的影响都是通过与细胞表面的特异性受体分子相结合,从而启动相应的信号途径使细胞作出相应的反应。细胞表面的特异性受体分子即为TGFβ受体。对TGFβ受体及信号通路的研究也是TGFβ相关研究的重要组成部分。

1、TGFβ受体分类

至今，在哺乳动物中已发现将近40多个TGFβ，根据同源性将其可分为3个较大的亚家族：TGFβ各亚型（β1、β2、β3）、Activin和BMP，每一个家族都包括多个结构相同但功能不同的成员^[1]。TGFβ家族是通过受体进行信号传递的，根据其结构和功能特性可分为I型受体（TβRI）、II型受体（TβRII）和III型受体（TβRIII）。三类受体的分子量分别为53KDa、70~80KDa和280~330KDa。

其中，TβRI和TβRII是单次跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶受体，具有内在的激酶活性，是介导TGFβ信号转导所必需的。I型、II型受体分子在胞外区有相似的结构特点，在靠近N端位置都有含5个半胱氨酸的保守序列，这段保守序列在别的丝氨酸/苏氨酸激酶中并不存在。因此，认为这是一个与TGFβ和受体结合有关的结构。Ⅰ、Ⅱ型TGF-βR均为糖蛋白，它们和TGF-β1的亲和力要比和TGF-β2的亲和力大10～80倍。TβRIII又名Endoglin或CD105，是一种蛋白聚糖，虽然也是跨膜蛋白，但其胞内段缺乏激酶活性，不直接参与信号转导，主要是调节TGFβ同信号受体的结合。它与TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3的亲和力近似，TGF-β1和TGF-β3为其主要配体。

2、TGFβ信号转导

TβRI和TβRII复合物完整性是TGFβ信号转导所必需的。I型受体与配体的结合很弱，在信号转导时需结合II型受体。受体复合物的配体特异性取决于II型受体，而I型受体可增加复合物的亲和力。II型受体可自动磷酸化，与配体结合后，其蛋白激酶活性催化I型受体GS区的丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化，磷酸化的I型受体再转磷酸化细胞内的一组被称为Smads的下游信号蛋白分子。

Smads蛋白是一类直接参与TGFβ信号转导的分子，在TGFβ信号转导过程中起重要作用。依赖于I型受体而活化的Smad分子被称为受体调节型Smad（R-Smad），这一类Smad在特定的TGFβ的信号转导通路中发挥作用，包括Smad2、3、5和8。R-Smad一旦被激活就会和其他的Smad分子相结合，如Smad4，它可以和大多数R-Smad结合，又称为共调节性Smad（Co-Smad）。哺乳动物中仅发现Smad4可调节基因转录，两者结合后形成R-Smad/Co-Smad复合物，然后通过转位入核，同核内其他的调控因子共同调节靶基因的转录。另一型Smad为抑制型（I-Smad)），如Smad-6、7，通过阻断R-Smad与受体或Co-Smad的结合,对Smad的信号通路发挥负调节作用。TGFβ/Smads信号通路是TGFβ发挥生物学效应的主要通路，除此之外，TGFβ还能以非Smads信号途径的方式激活MAPK信号通路和PI3K/Akt信号通路（如图1所示）^[2]。