CCR8：Tregs细胞的特异性靶点，催生下一代重磅肿瘤免疫药物！

CCR8靶点的发光之旅

2020年9月1日，吉利德Gilead宣布以8.05亿美元从Jounce Therapeutics获得CCR8靶向抗体JTX-1811的合作开发权。正因这场不菲协议的达成，Jounce估价飙升了70%。与此同时，CCR8正式步入人们视野。

2020年9月2日，上海和铂医药公司在第16届蛋白质工程峰会（PEGS）以口头汇报的形式，展示其针对CCR8靶点开发的单克隆抗体HBM1022，预期将于2022年提交HBM1022的临床试验申请（IND）申请；

2021年2月，Vaccinex宣布Surface Oncology获得CCR8抗体（SRF114）开发的权益，当月，Surface Oncology的股价大幅上涨。目前，Surface Oncology市值达33亿美元；

2021年2月，安进Amgen以19亿美元收购Five Prime，以扩大肿瘤产品管线，Five Prime的产品就包括CCR8单抗FPA157，预计将在2022年上半年提交IND；

2021年5月，Bristol-Myers Squibb（BMS），启动了一项CCR8靶向单克隆抗体BMS-986340的临床试验，以评估其与O类药物联合治疗多种实体肿瘤的疗效；

2021年8月，南京艾美斐医药宣布，自主研发的靶向CCR8小分子抑制剂（IPG7236）的IND获得FDA批准。今年9月，艾美斐医药完成1亿元A+轮融资，将用于IPG7236的I期临床试验的开展和商业化准备；

有理由相信，国内外生物制药公司对CCR8的关注将持续上升。

CCR8靶点简介

CCR8是趋化因子受体亚家族的成员之一，属于G蛋白偶联受体。人CCL1是CCR8的主要配体，其它配体有CCL8、CCL16和CCL18。CCR8在肿瘤浸润的调节性T细胞（Treg）上特异性表达，在Th2细胞和肿瘤细胞也均有表达；然而在外周血Treg或正常组织上基本不表达。CCR8的主要作用是参与Tregs和Th2细胞向炎症和肿瘤部位的募集。大量研究发现，高表达的CCR8与多种癌症相关，包括结直肠癌、乳腺癌、胃癌、转移性脑癌、转移性肝癌，尤其是在乳腺癌分离的Tregs细胞上，所以近几年研究人员的目光开始聚集在CCR8身上。

CCR8+Tregs在TME中的浸润机制

在解释该机制前，我们先了解一个概念，什么是调节性T细胞（Tregs）？Tregs是一种特殊的CD4阳性淋巴细胞亚群，具有免疫调节功能，能够抑制过度和不受控制的免疫反应。最重要的是，Tregs通过抑制攻击肿瘤的免疫细胞的免疫反应，在肿瘤免疫逃避中发挥关键作用。

具体看看CCR8+Tregs是如何在TME是发挥作用的，如图1，肿瘤干细胞CAF和TAM分泌CCL1到TME中，与多种细胞上的CCR8结合并激活CCR8。CCR8-CCL1轴的作用主要包括：1. CCL1结合肿瘤细胞上的CCR8，引起肿瘤细胞增殖，迁移和抗细胞凋亡；2. CCL1结合血管内皮细胞上的CCR8，促血管生成以及肿瘤生长；3. CCL1结合CD4+T细胞上的CCR8，导致CD4+T细胞转化为Tregs，再募集Tregs；4. CCL1结合Tregs上的CCR8，Tregs向炎症或肿瘤部位募集。

图1. CCR8-CCL1轴的作用

CCR8-CCL1轴不仅将CCR8+Tregs招募到TME中，如图2，CCR8-CCL1还可诱导对Tregs抑制至关重要的FOXP3和CD39，以及IL-10的上调，这将增强Treg的免疫抑制活性。研究发现，与正常组织中的Tregs相比，CCR8在人类乳腺癌的肿瘤浸润性Tregs中显著上调，表明CCR8是TME中Tregs上的一个有希望的治疗靶点，而不会引起系统性自身免疫。因此，以CCR8为靶点的抗体，清除肿瘤微环境中的Treg细胞，将改善TME的免疫功能。

图2. CCR8+Tregs在TME中的浸润机制

CCR8靶点在研项目

截止目前，可查到信息的CCR8靶点在研项目有6个，这跟其研究尚在早期有关。国外药企有吉利德、BMS、Five Prime（已被安进Amgen收购）；国内，和铂医药和艾美斐生物医药已开始布局。此外，通过专利检索得到，国内一家普米斯生物关于CCR8已申请CCR8单抗和CCR8xCTLA-4双抗2个专利。不难看出，CRR8将一个极具潜力的免疫治疗靶点，未来我们或将看到更多的CCR8单抗或双抗的药企玩家。

数据来源药渡

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Recombinant Human CCR8-VLPs 活性蛋白实验验证数据

● 经WB验证蛋白特异性

CSB-MP004847HU is detected by Mouse anti-6*His monoclonal antibody.

CSB-MP004847HU is detected by Anti-CCR8 recombinant Antibody

● 功能性ELISA验证高活性

Immobilized human CCR8 at 5 μg/ml can bind Anti-CCR8 recombinant Antibody. The EC₅₀ is 11.13-17.29 ng/mL.

● 经TEM验证蛋白正确组装

The VLP-like structures of CCR8 has been confirmed by TEM.