结直肠癌

目前，已经确定了两种离散的正常结肠到结直肠癌的演变序列（图1）。这两种序列都涉及正常结肠上皮细胞向畸形隐窝、早期和晚期息肉的演变，然后进展到早期癌和晚期癌。“经典”或传统途径（顶部）涉及结肠腺瘤的发展，可进展为腺癌。另一条途径（底部）涉及齿状息肉及其演变为齿状结直肠癌，在过去的5-10年中已有描述。图1显示了每个序列中发生突变或表观遗传改变的基因。正如您所见，两条途径之间有一些共享的基因（如KRAS），而其他基因是独特的（如BRAF）。

在本文中，我们根据NCG提供的信息列出了部分涉及结直肠癌的靶点（NCG是一个用于分析癌症基因的复制能力、同源性和网络特性的网络资源）。

结直肠癌的进展受一系列明确定义的遗传改变驱动，包括APC、BRAF、KRAS、PIK3CA、p53和FBXW7的突变。在这里，我们列出了几个参与结直肠癌机制的关键靶点，包括：

● APC（腺瘤性息肉患者大肠癌基因）的功能与Wnt信号传导通路有关。在正常情况下，APC能导致α-连环蛋白的降解，从而影响细胞粘附、迁移和凋亡 ^[5-7]。由于APC失活足以引发肿瘤发展，APC突变会影响α-连环蛋白的降解，截断的APC片段会刺激结直肠癌细胞迁移并引发染色体不稳定性 ^[8]。

● KRAS（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog）是MAP激酶（MAPK）通路的成员，是参与细胞内信号转导的小GTP酶 ^[9]。KRAS突变会导致KRAS蛋白活性的失调，使其失去GTP酶活性并获得致癌活性。KRAS基因的第2和第3外显子的点突变负责恶性转化。KRAS突变在伊朗结直肠癌患者中的观察率约为37.4% ^[10]。

此外，结直肠癌中的KRAS突变通常与BRAF突变呈负相关 ^[11]。Li等人此前证明与低期癌相比，KRAS/PIK3CA双突变在IV期结直肠癌患者中明显更频繁。KRAS/PIK3CA双突变可能通过协同作用在PI3K-AKT通路的激活中诱导转移 ^{[12] [13]}。

● SMAD4（SMAD家族成员4），也称为反对异头二十面体同源物4，是一种在所有后生动物中高度保守的蛋白质。它属于SMAD家族的转录因子蛋白，作为TGF-β信号转导的介质。关于SMAD4蛋白在结直肠癌中的丢失报道范围从9%到66%（9.3%，14%，66%），它是早发型结直肠肿瘤和其他年龄组诊断的结直肠癌的共同特征 ^[14]。

● FBXW7（F-box和WD重复结构域含有7）是F-box家族蛋白的一员，构成Skp1、Cul1和F-box蛋白（SCF）泛素连接酶复合物的一个亚单位。它是一个潜在的肿瘤抑制基因，调节多个目标如cyclin E、c-Myc、c-Jun和Notch的泛素化和蛋白质降解 ^[15]。

参考文献：

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