胰腺癌

胰腺癌是指胰腺细胞在胰腺内发生异常的DNA突变，导致细胞分裂和不受控制的生长，形成肿瘤。胰腺可以发生两种类型的生长，包括恶性和非恶性肿瘤。胰腺中最常见的癌症类型始于胰腺内携带消化酶的管道的细胞（胰导管腺癌）。由于胰腺位于腹腔深处，胰腺癌很难检测和诊断。肿瘤可能引起黄疸、疼痛、食欲减退、胰腺炎或意外的体重减轻等症状。

胰腺癌的分子病理学主要由KRAS激活突变主导，这种突变在超过90%的肿瘤中存在。TP53、CDKN2A和SMAD4的失活突变在50-80%的胰腺癌中出现，而其他基因，包括ARID1A和TGFBR2，在约10%的肿瘤中突变 ^[2-5]。本文根据NCG提供的信息，列出了与胰腺癌相关的部分靶点。NCG是一个用于分析癌症基因的重复性、同源性和网络特性的网络资源。

在这里，我们展示了胰腺癌分子病理学中涉及的几个关键靶点，包括：

● CDKN2A（cyclin-dependent kinase inhibitor 2A），也称为p16-INK4a、MTS-1或CDK4I，是一个肿瘤抑制基因，通过抑制负责启动G1/S期转变的cyclinD-CDK4和cyclinD-CDK6复合物来调节细胞周期进程。它是癌症中最常见的改变基因之一，在散发性胰腺癌中突变的发生率令人印象深刻，约有98%的病例发生失活 ^{[6] [7]}。

● SMAD4（SMAD家族成员4）是一种肿瘤抑制蛋白，在TGFβ家族受体激活后，以异三聚体形式转位到细胞核，激活基因表达并引起生长抑制 ^[8]。在胰腺导管腺癌中，KRAS、TP53、SMAD4和CDKN2A等四个驱动基因被报道为代表性的与癌症相关基因 ^[9]。此外，SMAD4的突变在约50%的胰腺癌中发生，大多数导致蛋白质失活。

● ARID1A（AT-rich interactive domain containing protein 1A）是SWI/SNF复合物的一部分，是一个多亚基复合物，通过依赖ATP的方式转移、插入或驱逐核小体来重塑染色质。ARID1A在胰腺导管腺癌中常见突变，并且新兴研究表明，ARID1A以一种区段特异的方式抑制胰腺肿瘤发生。此外，在导管细胞中，这个过程似乎与MYC促进的蛋白质合成有关 ^[10]。

● KMT2C（Lysine N-methyltransferase 2C），也称为髓系/淋巴系或混合谱系白血病蛋白3，是KMT2家族组蛋白赖氨酸甲基转移酶的成员，包括KMT2A、KMT2B、KMT2C、KMT2D、KMT2E、KMT2F、KMT2G和KMT2H ^[11]。其中，KMT2C和KMT2D是COMPASS复合物中的单甲基转移酶，两者都以H3K4为靶标进行表观遗传调控 ^[12]。几项研究观察到在胰腺癌患者中存在KMT2C（错义）突变和KMT2D（错义）突变。此外，根据Sausen等人的报道，KMT2C/D的无义/错义突变与胰腺癌患者的较好预后相关 ^[13]。

● RNF43（ring finger 43）作为一种跨膜E3泛素连接酶，通过泛素化Wnt受体frizzled来下调Wnt/β-catenin通路 ^[14]。RNF43的突变已在多种肿瘤中被发现，包括囊性胰腺肿瘤。

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