乳腺癌
乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，在早期非转移性疾病患者中可治愈率达到70%至80%。全球每年有超过130万名女性被诊断出乳腺癌，使其成为仅次于肺癌的第二常见癌症形式 [1][2]。
所有乳腺癌起源于乳腺的终末小叶单位（乳腺的功能单位）的集合管（图1）。目前，临床实践通常根据组织学和分子特征使用五个亚型的代理分类，包括三阴性、HER2丰富型（非内皮样）、luminal B样HER2阳性、luminal B样HER2阴性和luminal A样乳腺癌。
图1. 乳腺的结构
*该图源自《自然评论》的一篇出版物 [3]。
临床上通常使用代理内在亚型，并基于组织学和免疫组化表达关键蛋白质，包括雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体2（HER2）和增殖标记物Ki67。表达ER和/或PR的肿瘤被称为“激素受体阳性”；不表达ER、PR和HER2的肿瘤被称为“三阴性”。
除了上述的三种关键蛋白质外，还有许多蛋白质在乳腺癌的发展中起着重要作用。在本文中，我们根据NCG（癌症基因的重复性、同源性和网络特性分析的网络资源）提供的信息，列出了乳腺癌中涉及的部分蛋白质。
在这里，我们展示了乳腺癌机制中涉及的几个关键靶点，包括：
● ERBB2（受体酪氨酸激酶2），也被称为CD340或HER2，是人类中由ERBB2基因编码的蛋白质。在正常细胞中，HER2在不同的细胞过程和维持HER2蛋白的表达水平中起着重要作用。然而，HER2基因或蛋白质的过度表达可能导致肿瘤形成和迁移。HER2形成二聚体后抑制自噬以促进细胞迁移。
越来越多的证据表明，25%~30%的乳腺癌患者为HER2阳性。此外，目前乳腺癌最常用的靶向药物就是以ERBB2作为靶点开发的，包括曲妥珠单抗（Trastuzumab）、佩珠珠单抗（Pertuzumab）、埃替妥珠单抗（Ado-trastuzumab emtansine）、依奈替单抗（Inetetamab）和曲妥珠单抗生物类似药物（Trastuzumab biosimilar）等。
● PIK3CA（磷酸二酯酶酯酶4,5-双磷酸3-激酶催化亚基α）基因提供了制造p110α蛋白质的指令，它是一种称为磷酸二酯酶酯酶3激酶（PI3K）的酶的一部分（亚单位）。PIK3CA是浸润性乳腺癌（IBC）中最常见的突变基因之一，并且是不良预后的生物标志物。这些突变通常与磷酸二酯酶酯酶3激酶信号通路的过度激活有关，其中涉及AKT的磷酸化增加（p-AKT）[4]。目前，一种名为Alpelisib的磷酸二酯酶酯酶3激酶α抑制剂已被批准用于乳腺癌治疗。此外，目前有三种磷酸二酯酶酯酶3激酶α抑制剂正在临床III期研究中用于乳腺癌治疗，包括Taselisib、Dactolisib和Buparlisib。
● TP53（肿瘤蛋白P53），也被称为p53，作为一种肿瘤抑制因子，它通过阻止细胞过快或无控制地生长和分裂（增殖）来调节细胞分裂。TP53突变是浸润性乳腺癌中最常见的遗传改变。虽然在30%的乳腺癌中发生突变，但在大约80%的三阴性（TN）肿瘤中发生突变 [5]。目前，已经有一种名为INGN 225的P53基因刺激剂进入了乳腺癌治疗的II期临床开发阶段。
● AKT1（RAC-alpha丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶）是Akt家族中的三种同功异构体之一，编码一种称为激酶B alpha（PKBα）的蛋白质。激活的AKT1磷酸化大量下游底物，在调节细胞生长、代谢、增殖、凋亡、血管生成和药物反应方面起着关键作用 [6]。许多研究证明AKT1是乳腺癌转移的抑制剂 [7]。Akt1的激活抑制了乳腺癌细胞的运动和侵袭。目前，Ipatasertib Dihydrochloride和Capivasertib作为AKT1抑制剂已进入临床III期开发阶段。
● GATA3是GATA转录因子家族的成员之一，含有六个锌指结构，被发现在乳腺上皮的发育中起着重要作用。它在乳腺中的腺上皮细胞中高表达 [8]。GATA3的表达水平最高出现在乳腺癌的腺型类型中，并且随着肿瘤分级的增加而降低 [9]。此外，高水平的GATA3表达与绝经前ER阳性乳腺癌患者的生存结果显著相关，但与绝经后患者无关 [10]。
参考文献：
[1] Grayson M. Breast cancer [J]. Nature. 2012, 485(7400): S49.
[2] Woolston C. Breast cancer [J]. Nature. 2015, 19;527(7578):S101.
[3] Nadia Harbeck, Frédérique Penault-Llorca, Javier Cortes, et al. Breast cancer [J]. Nature review. 2019, 5:66.
[4] Marie Colombe Agahozo, Anieta M. Sieuwerts, S. Charlane Doebar et al. PIK3CA mutations in ductal carcinoma in situ and adjacent invasive breast cancer [J]. Endocr Relat Cancer. 2019, 26(5):471-482.
[5] Michael J Duffy, Naoise C Synnott and John Crown. Mutant p53 in breast cancer: potential as a therapeutic target and biomarker [J]. Breast Cancer Res Treat. 2018, 170(2):213-219.
[6] Andrés López-Cortés , Paola E. Leone , Byron Freire-Paspuel, et al. Mutational Analysis of Oncogenic AKT1 Gene Associated with Breast Cancer Risk in the High Altitude Ecuadorian Mestizo Population [J]. BioMed Research International. 2018.
[7] Wei Li, Jiu-Zhou Hou, Jie Niu et al. Akt1 inhibition promotes breast cancer metastasis through EGFR-mediated β-catenin nuclear accumulation [J]. Cell Communication and Signaling. 2018, 16(82).
[8] Ashley Cimino-Mathews, Andrea P Subhawong, Peter B Illei et al. GATA3 expression in breast carcinoma: utility in triple-negative, sarcomatoid, and metastatic carcinomas [J]. Hum Pathol. 2013, 44 (7): 1341-9.
[9] Yoon NK Maresh EL Shen D et al. Higher levels of GATA3 predict better survival in women with breast cancer [J]. Hum Pathol. 2010, 41:1794–1801.
[10] Hosoda M Yamamoto M Nakano K et al. Differential expression of progesterone receptor, FOXA1, GATA3, and p53 between pre- and postmenopausal women with estrogen receptor-positive breast cancer [J]. Breast Cancer Res Treat. 2014, 144: 249–261.
