肺癌

肺癌是一种异质性疾病，包括几种具有病理和临床相关性的亚型。小细胞肺癌（SCLC，占所有肺癌的15%）和非小细胞肺癌（NSCLC，占85%）是肺癌的两种主要形式。非小细胞肺癌（NSCLC）进一步分为鳞状细胞癌、腺癌和大细胞癌。作为最常见的亚型，NSCLC已成为该疾病治疗的重要决定因素。近年来，对大部分肺癌患者进行分子异常的鉴定，使个体化靶向治疗逐渐出现。在本文中，我们列出了基于NCG提供的信息，涉及肺癌的部分靶点。NCG是一个用于分析癌症基因的重复性、同源性和网络属性的网络资源。

在这里，我们展示了几个参与肺癌机制的关键靶点，包括：

● TP53，也称为p53，是一种应激反应蛋白，在基因毒性应激、致癌信号、DNA损伤和细胞损伤等方面介导基因转录。几乎所有的小细胞肺癌和超过一半的非小细胞肺癌都存在TP53的变异。除了失去肿瘤抑制功能外，TP53突变还可能导致增殖有利、抑制凋亡和基因组不稳定性的功能增强 ^[3]。目前，Aprea Therapeutics公司开发的肿瘤蛋白p53刺激剂Eprenetapopt已进入III期临床试验，用于肺癌治疗。

● KRAS（Kirsten大鼠肉瘤病毒肿瘤基因同源物）是经典RAS家族的成员，该家族还包括HRAS和NRAS。三十年前，人们首次在大鼠中认识到RAS在癌症发病机制中的重要性。现在，已经发现RAS突变存在于大约30%的人类肿瘤中，其中KRAS是最常见的突变家族成员 ^[4]。导致癌症的RAS突变严重损害了GTP酶活性，导致RAS蛋白锁定在活性GTP结合构象中，不受上游信号的影响。过去几十年的研究产生了大量关于KRAS突变在肺癌中临床相关性的信息。目前，开发了几种针对KRAS的抑制剂进入了临床阶段，包括AMG-510、MRTX-849、D-1553、LY-3499446、AZD-4785、Antroquinonol、GDC-6036和JAB-3312。其中，AMG-510和MRTX-849的开发已进入临床III期。

● EGFR（表皮生长因子受体）是一种跨膜蛋白，具有细胞质激酶活性，可将重要的生长因子信号从细胞外环境传递到细胞内。几项研究表明，超过60%的非小细胞肺癌表达EGFR。现在，EGFR已成为这些肿瘤治疗中的重要靶点 [5]。目前，已经开发出许多针对EGFR激酶结构域的拮抗剂，并且已经获得肺癌治疗的批准，如Almonertinib Mesilate、Dacomitinib、Brigatinib、Olmutinib、Necitumumab等等。

● KEAP1（Kelch-like ECH-associated protein 1）是一种新鉴定的Nrf2相关蛋白，它作为电泳亲合性/氧化应激的传感器发挥功能。电泳亲合性/氧化应激被Keap1感知，通过调节药物代谢和抗氧化应激酶/蛋白的表达来激活Nrf2，以实现细胞保护作用。由于氧化应激和电泳亲合性应激导致许多疾病，包括癌症，在Nrf2-KEAP1系统的异常被假设有助于癌细胞的生长 ^[5]。越来越多的证据表明，KEAP1是LUAD中第三常见的突变基因 ^[6]。

● RB1（Retinoblastoma transcriptional corepressor 1）是一种RB口袋蛋白，通过与多种转录因子相互作用，在细胞周期进程中起重要作用，同时也是一个肿瘤抑制因子 ^[7]。小细胞肺癌（SCLC）占据了肺癌的15％，几乎总是与失活的RB1和TP53突变相关 ^[8]。

参考文献：

[1] Malhotra J, Malvezzi M, Negri E et al. Risk factors for lung cancer worldwide [J]. Eur Respir J. 2016, 48:889-902.

[2] Richard D, Fei Sun, Jon D et al. Lung cancer [J]. BMJ. 2019, 365: 1725.

[3] Ramaswamy Govindan and Jason Weber. TP53 Mutations and Lung Cancer: Not All Mutations Are Created Equal [J]. Clin Cancer Res. 2014, 20(17):4419–21.

[4] Peter M. K. Westcott and Minh D. To. The genetics and biology of KRAS in lung cancer [J]. Chin J Cancer. 2013, 32(2): 63–70.

[5] Tsutomu Ohta, Kumiko Iijima, Mamiko Miyamoto et al. Loss of Keap1 Function Activates Nrf2 and Provides Advantages for Lung Cancer Cell Growth [J]. Cancer Res. 2008. 68(5):1303–9.

[6] Rodrigo Romero, Volkan I. Sayin, Shawn M. Davidson et al. Keap1 loss promotes Kras-driven lung cancer and results in a dependence on glutaminolysis [J]. Nat Med. 2017. 23(11): 1362–1368.

[7] Priyanka Bhateja, Michelle Chiu , Gary Wildey et al. Retinoblastoma mutation predicts poor outcomes in advanced non small cell lung cancer [J]. Cancer Med. 2019. 8(4):1459-1466.

[8] Matthew G Oser, Raquel Fonseca, Abhishek A Chakraborty et al. Cells Lacking the RB1 Tumor Suppressor Gene Are Hyperdependent on Aurora B Kinase for Survival [J]. Cancer Discov. 2019. 9(2):230-247.