卵巢癌
卵巢癌是一种起源于卵巢的癌症，卵巢不仅产生卵子，还分泌雌激素和孕激素。卵巢癌通常在蔓延到盆腔和腹腔之后才被发现。卵巢癌可分为三大类别，包括上皮性肿瘤、生殖细胞肿瘤和特殊的间质细胞肿瘤。其中，绝大多数的卵巢癌是上皮性卵巢癌（EOC）。EOC又可进一步分为两种主要组织学亚型：I型和II型肿瘤。I型肿瘤生长较慢，通常源自可识别的前体细胞。然而，II型肿瘤具有高级别和快速进展的特点 [1]。
多种因素可能增加患卵巢癌的风险，包括遗传因素、年龄、绝经后激素治疗使用、不孕和未生育 [2]。目前，在卵巢癌中最深入研究的遗传改变是与DNA修复有关的（图1）。如图1a所示，双链DNA断裂和同源修复过程始于精子发生11同源物1（MRE11）-RAD50-尼姆根断裂综合征蛋白1（NBS1）（MRN）复合物对双链断裂的识别和感应，该复合物作为丝氨酸蛋白激酶ATM的激活位点。在图1b中，DNA错配修复由MutS蛋白同源物2（MSH）蛋白、内切酶PMS2和增殖细胞核抗原（PCNA）介导。
图1. DNA修复机制与卵巢癌
一些研究表明，在卵巢癌中常见的遗传基因包括BRCA1、BRCA2和BRIP1，它们属于Fanconi贫血通路（RAD51C、RAD51D、BRIP1、PALB2和BARD1）以及参与DNA错配修复的基因（MSH2、MSH6、MLH1和PMS2）[3-6]。在本文中，我们列出了基于NCG提供的信息，与卵巢癌相关的部分靶点。NCG是一个用于分析癌症基因的复制性、正交性和网络特性的网络资源。
在这里，我们展示了与卵巢癌机制相关的几个关键靶点，包括：
● NF1（神经纤维瘤病类型1）是一个RAS GTP酶活化蛋白，负调控Ras信号传导 [7]。新兴研究指出了神经纤维瘤病类型1与卵巢癌之间的关联 [8]。该研究发现，NF1基因的双等位基因失活是高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）肿瘤发生的早期事件。NF1通路可能是NF1患者中发展HGSOC的潜在治疗靶点。
● BRCA1（乳腺癌易感基因1）和BRCA2（乳腺癌易感基因2）在同源重组修复双链断裂过程中起着关键作用。它们为参与双链DNA修复的其他蛋白提供支架，主要通过缺陷的同源重组实现 [9]。它们可以稳定RAD51-单链DNA复合物。BRCA1的生殖细胞系突变在大约5%的卵巢癌患者中存在。
● KRAS（Kirsten rat sarcoma病毒癌基因同源体）是MAP激酶（MAPK）通路的成员。KRAS基因突变是卵巢癌中最常见的遗传异常之一。随着新的表皮生长因子受体（EGFR）靶向治疗在卵巢癌中的研究不断深入，对KRAS的兴趣再次增加 [10]。
● RB1（视网膜母细胞瘤基因，pRb）是一个肿瘤抑制蛋白，在多种重要癌症中发挥功能失调。RB1的功能是通过抑制细胞周期进展来防止过度细胞生长，直到细胞准备好进行分裂。pRb是细胞增殖的负调节因子，通过封闭多种参与细胞生长的核蛋白来实现。pRb通路的变化在上皮性卵巢癌（EOC）中经常观察到；大约30%的卵巢癌在RB1基因位点表现为等位基因丧失 [11]。
参考文献：
[1] Paul T. Kroeger Jr. and Ronny Drapkin. Pathogenesis and heterogeneity of ovarian cancer [J]. Curr Opin Obstet Gynecol. 2017, 29:26–34.
[2] Ursula A. Matulonis, Anil K. Sood, Lesley Fallowfield et al. Ovarian cancer [J]. Nat Rev Dis Primers. 2016, 2:16061.
[3] Pennington, K. P. & Swisher, E. M. Hereditary ovarian cancer: beyond the usual suspects [J]. Gynecol. Oncol. 2012, 124, 347–353.
[4] Walsh, T. et al. Mutations in 12 genes for inherited ovarian, fallopian tube, and peritoneal carcinoma identified by massively parallel sequencing [J]. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2011, 108, 18032–18037.
[5] Norquist, B. M. et al. Inherited mutations in women with ovarian carcinoma [J]. JAMA Oncol. 2016, 2, 482–490.
[6] Prakash, R., Zhang, Y., Feng, W. & Jasin, M. Homologous recombination and human health: the roles of BRCA1, BRCA2, and associated proteins [J]. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2015, 7, a016600.
[7] Eliza Courtney, Sock Hoai Chan, Shao Tzu Li et al. Biallelic NF1 inactivation in high grade serous ovarian cancers from patients with neurofibromatosis type 1 [J]. Fam Cancer. 2020, 19(4):353-358.
[8] Eric J.Norris, Wendell D.Jones, Marius D.Surleac et al. Clonal lineage of high grade serous ovarian cancer in a patient with neurofibromatosis type 1 [J]. Gynecologic Oncology Reports. 2018, 23: 41-44.
[9] O’Donovan, P. J. & Livingston, D. M. BRCA1 and BRCA2: breast/ovarian cancer susceptibility gene products and participants in DNA double-strand break repair [J]. Carcinogenesis. 2010, 31, 961–967.
[10] Veronika Auner, Gernot Kriegshäuser, Dan Tong et al. KRAS mutation analysis in ovarian samples using a high sensitivity biochip assay [J]. BMC Cancer. 2009, 9, 111.
[11] Honglin Song, Susan J. Ramus, Danielle Shadforth et al. Common Variants in RB1 Gene and Risk of Invasive Ovarian Cancer [J]. Cancer Research. 2006.
