单克隆抗体药物综述

1. 什么是单克隆抗体药物？

单克隆抗体（monoclonal antibody）是指由单一B细胞克隆产生的高度均一、仅针对某一特定抗原表位的抗体，通常采用杂交瘤（hybridoma）技术来制备。单抗药物的主要思想是基于疾病相关靶点及其信号通路，通过对特定抗原的特异性来实现对特定分子的靶向作用。可通过非共价作用与靶点发生可逆的、高亲和性的结合，引起阻断或激活作用进而调控下游生物学效应而产生药效或/和副作用。单抗作为一种生物靶向药物，具有特异性强、靶点选择性高、毒副作用小等优势，已被成功用于治疗肿瘤、自身免疫性疾病、眼科疾病、移植排斥反应、罕见病等。

2. 单抗药物的发展历程

单抗药物主要经历四代发展：

2.1 小鼠单克隆抗体

1890年，德国微生物学家贝灵发现白喉抗毒素（最早被发现的抗体）并因此获得首届诺贝尔医学奖金，在此后漫长的历史进程中，科学家们对抗体的了解越来越深入。1975 年，C．Milstein 和 G．Kohler 创立了杂交瘤技术，并制备了首个治疗肾移植排斥反应的鼠源化单克隆抗体（OTK3）（Ortholone），开创了人类利用杂交瘤技术制造单克隆抗体之先河，该药于1986 年宣告上市。但由于鼠源单抗在进入人体后会被免疫系统认定为外源性蛋白，进而产生人抗鼠抗体反应，导致药物疗效降低，引起人体各种不良反应，严重者甚至危及生命，这些临床问题使抗体药物的研发一度陷入低潮。

2.2 嵌合单克隆抗体

为了克服这种缺陷，科学家们开始尝试以基因工程技术对鼠源性单克隆抗体进行人源化处理。1984 年 Morrison 等人将鼠源单抗可变区与人源抗体恒定区拼接，成功构建了第一代人-鼠“嵌合抗体”。这种嵌合抗体的人源程度可达60%，虽然能够在一定程度上保持亲本抗体的特异性和亲和力, 但其鼠源可变区仍会使人体产生排斥反应，干扰疗效。

2.3 人源化单克隆抗体

于是在1986 年，第一个人源化单克隆抗体被成功构建，又称 CDR 移植抗体。这种人源化单抗由人类IgG框架组成，只有3个小鼠来源的互补决定区(complementarity determiningregion, CDR)，人源程度可达到90%以上。1998 年，全球第一个人源化单抗药物帕利珠（Palivizumab）上市，同年明星单抗曲妥珠（Trastuzumab）上市，如今总数已达10余个。

2.4 全人源化单克隆抗体

但是，人类追求卓越的脚步从未停止。随着对单抗药物的深入研究，多种各具特色的抗体筛选技术相继出现。其中，20世纪90年代发展起来的噬菌体展示技术，为全人源抗体药物的产生奠定了基础。2002 年，全球第一个全人源化单抗“明星产品”--阿达木单抗（Adalimumab）在美上市，该药主要用于治疗自身免疫性疾病，已先后获批超过17个不同的适应症，因为疗效和安全性被广泛认可，目前已经在全球90多个国家上市。

近年来，抗体药物领域更是迎来了一系列的里程碑事件。抗体偶联药物（Antibody-drug conjugates, ADC）、双特异性及多特异性抗体、抗体融合蛋白、小分子抗体等多种新型单克隆抗体“百花齐放”, 使单抗药物具有更持久的生命力和更光明的发展前景。

3. 单克隆抗体药物的市场前景

通过上文我们了解了单抗药物的“前世今生”。从上世纪90年代初的默默无闻，到如今成为全球医药研发管线中倍受瞩目的生物工程药物，单抗药物从技术改进到靶点开发，从临床研究到商业化策略，各个方面已日趋成熟。进入21世纪后，全球生物医药跨入新时代，单抗药物作为医药市场中发展最为迅猛的板块，其增长速度超过了化学药物，可以说单抗药物比其他任何类别的药品都更能改变并推动现代医学和制药业的布局和发展。

截至2021年底，FDA共批准了93种治疗性单克隆抗体产品，其中肿瘤为最主要的适应症，其次是肌肉骨骼疾病、皮肤和结缔组织疾病、感染性疾病（包括COVID-19）以及血液和淋巴系统疾病等 ^[1]。Adalimumab作为全人源单抗的“领头羊”，其适应症包括类风湿关节炎、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎、银屑病、幼年特发性关节炎、化脓性汗腺炎、葡萄膜炎、克罗恩病等，多年来不断创造药物销售的奇迹。自2012-2020年，Adalimumab一直雄居全球处方药销售额的榜首，被称为“药王”，2021年销售额更是首次突破200亿美元大关，是除辉瑞和BioNTech的COVID-19疫苗之外销售额最高的药品。

此外，将单克隆抗体导向GPCR（Gprotein-coupled receptor, GPCR）这类重要药物靶点也是目前医药研发者们持续关注的重点，从全球研发管线中的项目总数和近十年中越来越多多的GPCR抗体成功进入临床开发阶段得以证明。现已有超过170个有效的项目针对76个GPCR靶点，但是仅有2款批准的GPCR靶向单克隆抗体。

4. 单抗药物热门研究靶点

药物靶点是药物与机体生物大分子结合的部位，能够通过与特定药物特异性结合来调节生理功能或者达到治疗疾病的目的。下表罗列了单抗领域研发的热门靶点。

5. 单抗药物如何治疗疾病？

在肿瘤与自身免疫性疾病治疗方面, 单克隆抗体获得的成功尤其令人瞩目，那么它们是如何工作的呢？

单抗药物的使用方式主要是单独给病人注射，也可以与其他癌症治疗方法联合使用。每个单抗药物都有一种或多种作用方式，这取决于它所针对的抗原。 一些单抗能够直接与癌细胞结合并将其杀死，因为它们能够靶向细胞中的特定受体，该作用过程被称为靶向疗法。比如，用于治疗HER2阳性乳腺癌和胃癌的曲妥珠单抗，通过附着在癌细胞上的HER2受体上，抑制生长因子与肿瘤细胞的相互作用，从而阻止癌细胞生长并或使其在某些情况下完全退化。

其他单克隆抗体有助于改善免疫系统对癌细胞的反应，这些药物被称为免疫疗法。比如被用于治疗多种癌症，包括肺癌、肾癌、黑色素瘤、淋巴瘤和一些头颈部癌的的纳武利尤单抗（Nivolumab），靶向作用于PD-1受体。但这种免疫治疗药物使得免疫系统过于强大，导致其攻击正常组织，可能引起严重的副作用，比如结肠或肺部的炎症。为了控制这种免疫疗法带来的炎症，可以给予其类固醇。如果类固醇不起作用，一些患者可能会接受另一种单克隆抗体来减轻炎症。

6. 单抗药物与疾病

6.1 风湿病

系统性红斑狼疮（SLE）是一种多发于青年女性的累及多脏器的自身免疫性炎症性结缔组织病，属于风湿性疾病。目前，SLE的确切性病因尚不清楚，大量研究显示遗传、内分泌、感染、免疫异常和一些环境因素可能与本病的发病有关。Anifrolumab是一种与I型干扰素（IFN）受体结合的人免疫球蛋白Glk抗体，Richard Furie等人 ^[2]的研究结果显示，Anifrolumab可通过阻断I型IFN的生物活性抑制其信号传导，降低SLE患者的年化复发率、延长首次复发时间、减少复发次数。2021年8月2日，FDA批准了阿斯利康开发的 Anifrolumab 单抗， 用于治疗接受过标准治疗的中度至重度系统性红斑狼疮成人患者 。

6.2 COVID-19

人体免疫系统的细胞因子风暴(cytokine storm)被认为是导致新冠患者急性呼吸衰竭甚至死亡的原因之一。细胞因子风暴是指机体感染微生物后引起体液中多种细胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IFN-α、IFN-β、MCP-1等迅速大量产生的现象。因此，使用阻断主要细胞因子风暴介质的单克隆抗体可以改善COVID-19患者的病程 ^[3]。Anakinra是一种重组IL-1受体拮抗剂（IL1RA），目前已被推荐用于治疗类风湿关节炎。2022年11月11日，瑞典Orphan Biovitrum AB公司旗下的Sobi North America公司宣布，FDA已发布 Kineret（Anakinra）注射液的紧急使用授权 (EUA)，允许其用于治疗高风险的住院COVID-19患者。这类患者包括需要辅助供氧的肺炎患者以及有可能进展至严重呼吸衰竭的患者。此前，已有临床研究表明，Anakinra可减轻COVID-19患者的炎症 ^[4]。

6.3 哮喘

过敏性哮喘是支气管哮喘中的重要类型，占支气管哮喘的60%~80%，其主要特征表现为血清IgE水平和特异性IgE水平的增高。B淋巴细胞生成的IgE能激活肥大细胞高亲和性受体（FcεR I）和其他炎症细胞低亲和力受体（FcεR I、CD23）导致炎性介质释放，引起过敏。奥马珠单抗（Omalizumab）可以与IgE结合，从而阻断肥大细胞中的IgE与FcεR I结合进而阻止其被过敏原活化。Omalizumab是全球首个批准治疗中至重度过敏性哮喘的靶向治疗药物，于2003年首次在全球上市，已在96个国家获得批准。

6.4 移植排斥反应

移植排斥反应（transplant rejection）是指免疫系统将外来的组织或器官等移植物视作一种“异己成分”对其产生攻击、破坏和清除行为。利妥昔单抗（Rituximab）作为抗CD20的单克隆抗体，可有效消耗B淋巴细胞，以治疗各类自身免疫性疾病；在移植患者中应用，可有效降低抗人白细胞抗原和抗ABO抗体。已有研究表明，Rituximab可以改善肾移植后严重的激素抵抗以及抗体介导的排斥反应 ^[5]。

6.5 尼帕病毒

尼帕病毒（Nipah virus disease, NiV）是一种新型人畜共患病毒，属于副粘病毒科，能引起广泛的血管炎，感染者有发热、严重头痛、脑膜炎等症状，给人及动物带来严重危害。目前还没有批准的用于人类的疫苗或治疗方法，抗体类药物也仅有一株单克隆抗体m102.4进入临床实验。m102.4是一种交叉反应、中和性人源化单克隆抗体，可以识别并阻断在G糖蛋白上的ephrin受体结合位点。m102.4已被证实可以治疗雪貂和非人灵长类动物中的尼帕病毒感染 ^[6]。

6.6 血脂异常

血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的重要、可改变的危险因素。长期以来，高脂血症或血脂异常一直是人们关注的健康问题，各种指南都强调控制血脂水平以预防心脏病的重要性。尽管他汀类药物已被发现治疗低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）非常有效，但仍有40%的患者存在残余的心血管风险。依洛尤单抗（Evolocumab）是一种PCSK9 抑制剂，被证实在降低LDL-C和其他脂质参数方面非常有效，并且明显增加心血管获益，副作用少 ^[7]。

6.7 癌症

靶向抗体药定义了“肿瘤疗法”的新概念，涉及了肿瘤相关的多种信号通路和靶点。例如在实体瘤的治疗中，单抗药物最常见的作用靶点包括：程序性死亡蛋白1/程序性死亡蛋白配体（PD-1/PD-L1）、人表皮生长因子受体（EGFR）、血管内皮生长因子（VEGF）等。

免疫疗法是单抗药物攻克肿瘤细胞的重要作用机制之一，是指在肿瘤的发生发展过程中，通过抑制高表达的免疫检查点分子来增强机体的免疫功能，恢复T细胞的识别能力，从而清除或减缓肿瘤的发展进程。其中风头正劲的PD-1/PD-L1抑制剂是近年来肿瘤免疫疗法研究的热点。迄今为止已有多个PD-1/PD-L1抗体药上市，如纳武单抗（Nivolumab）和派姆单抗（Pembrolizumab），主要用于黑素瘤和非小细胞肺癌的治疗，对肾细胞癌、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤等的疗效还在大规模临床试验中。其他PD-L1抑制剂如阿维鲁单抗（Avelumab）、度伐单抗（Durvalumab）和阿替珠单抗（Atezolizumab）等，已被批准用于治疗尿道上皮癌。需要了解更多有关PD-1、PD-L1的信息可以点击 /research-hotspots/12768.html。