血脑屏障的通透性

1. 血脑屏障的结构和功能是什么？

血脑屏障（BBB）位于外周血液循环和中枢神经系统（CNS）之间。它是由毛细血管内皮细胞形成的选择性屏障，周围有基底膜和星形胶质细胞的血管周足（图1）。大脑内皮细胞表达许多转运蛋白和受体，如EAAT1-3、GLUT1、LAT1等。星形胶质细胞为神经元提供细胞连接 ^[1][2]。BBB作为“物理屏障”，因为相邻内皮细胞之间复杂的紧密连接迫使大多数分子交通采取跨细胞途径穿过BBB，而不是像大多数内皮一样通过连接间隙的细胞间移动 ^[3]。

如前所述，BBB是一个选择性屏障，为大脑提供必需的营养物质，并介导许多废物产物的流出。它限制了血液和大脑之间的离子和流体移动，允许特定的离子转运蛋白和通道调节离子交通，产生一个为神经元功能提供最佳介质的大脑ISF。更重要的是，BBB保护大脑免受饭后或运动后可能发生的离子组成的波动，这将干扰突触和轴突信号传递。该屏障有助于保持中枢神经系统（CNS）和外周组织（外周组织和血液）中起作用的神经递质和神经活性剂的库分开，以便在这两个系统中使用相似的药剂而不会发生“串扰” ^[4]。

2. 影响血脑屏障通透性的因素有哪些？

血脑屏障通透性控制着什么可以从血流进入大脑，什么不可以。BBB功能障碍是多种大脑疾病的病理原因[5]。已经鉴定了许多信号因子，它们可以通过调节结构组分来控制BBB的通透性，包括BBB处的连接蛋白、BBB基底膜的蛋白质和信号介导因子。

以TJ蛋白为例，BBB处的连接蛋白包括TJ蛋白、整合素、Annexins和血管内皮细胞特异性磷酸酪氨酸磷脂酶。跨膜TJ由三大主要整合蛋白——claudins、occludin和连接粘附分子组成。细胞间TJ限制分子在血液和大脑之间的移动，并且负责高P面关联的严重扩散限制 ^[6]。许多信号介导因子和药理学药剂通过调节TJ蛋白或与TJ相关的蛋白的表达，特别是occludin、claudin-5和/或ZO-1，导致BBB功能障碍。改变与TJ相关的蛋白会改变BBB的通透性 ^[7][8]。

3. 目前血脑屏障通透性研究的现状如何？

19世纪末，科学家们发现血脑屏障可以防止物质不受控制地从血液泄漏到大脑。血脑屏障功能障碍可导致如多发性硬化症、糖尿病甚至阿尔茨海默病等疾病。在科学家能够理解这种功能障碍如何导致衰老疾病之前，他们需要了解健康的血脑屏障是如何正常老化的。

2018年，宾夕法尼亚大学的一个团队发现，在果蝇模型中，血脑屏障的通透性在夜间更高。这项研究揭示了由昼夜节律调节的通透性节律，并依赖于BBB的perineurial胶质细胞中的分子钟，尽管外排转运蛋白被限制在subperineurial胶质细胞（SPG）中。这些结果已发表在名为《细胞》的杂志上 ^[9]。

以前人们认为血脑屏障的通透性随着年龄的增长而增加，但这是真实的吗？2020年，Tony Wyss-Coray的团队研究了血浆蛋白穿透年轻和老年小鼠大脑的能力。他们的研究表明，血脑屏障允许比之前认为的更多的血液来源蛋白进入健康大脑，并且随着年龄的增长，进入大脑的血浆蛋白总量实际上减少了 ^[10]。作者的发现有助于理解大脑对系统蛋白信号的响应以及血脑屏障在与年龄相关的认知衰退中的作用，以及有望改善药物输送至大脑的方式。

BBB对中枢神经系统的营养和稳态至关重要，在正常衰老过程中会经历无数的变化。最近，William A. Banks等人发现，随着健康衰老，vBBB处的渗漏性略有增加，这与某些类型与年龄相关的认知衰退相关。这项研究还揭示了，当一个人携带ApoE4等位基因时，大多数与年龄相关的BBB变化会加速，这是发展阿尔茨海默病风险最大的基因 ^[11]。携带ApoE4基因的人在从大脑清除β-淀粉样肽方面存在困难，这导致斑块的积累。随着我们年龄的增长，血脑屏障中的泵在清除β-淀粉样肽方面变得不那么有效。在阿尔茨海默病患者中，这个泵甚至更不有效。

4. 与血脑屏障通透性相关的特色靶点

CUSABIO收集并列出与血脑屏障通透性相关的分子/靶点，请点击查看所有相关分子/靶点及其研究试剂。

● 血管生成中的粘附分子

● 细胞外基质及相关分子

● 血红素代谢

● 一氧化氮合成分子

● 血脑屏障转运体

● 细胞骨架纤维及相关蛋白

● 内皮细胞分化标志物

参考文献：

[1] Begley, D. J. & Brightman, M. W. Structural and functional aspects of the blood–brain barrier [J]. Prog. Drug Res. 2003, 61, 40–78.

[2] Abbott, N. Joan; Rönnbäck, Lars; Hansson, Elisabeth. Astrocyte–endothelial interactions at the blood–brain barrier [J]. 2006, 7(1), 41–53.

[3] Hawkins, B. T. & Davis, T. P. The blood–brain barrier/neurovascular unit in health and disease [J]. Pharmacol. Rev. 2005, 57, 173–185.

[4] Abbott, N. J. Evidence for bulk flow of brain interstitial fluid: significance for physiology and pathology [J]. Neurochem. Int. 2004, 45, 545–552.

[5] Mohammed M. A. Almutairi, Chen Gong, Yuexian G. Xu, et al. Factors controlling permeability of the blood–brain barrier [J]. Cell. Mol. Life Sci. 2015.

[6] Wolburg H, Neuhaus J, Kniesel U, et al. Modulation of tight junction structure in blood–brain barrier endothelial cells. Effects of tissue culture, second messengers and cocultured astrocytes [J]. J Cell Sci. 1994, 107 (Pt 5): 1347–1357.

[7] Hawkins BT, Davis TP. The blood–brain barrier/neurovascular unit in health and disease [J]. Pharmacol Rev. 2005, 57(2):173–185.

[8] Dobrogowska DH, Vorbrodt AW. Immunogold localization of tight junctional proteins in normal and osmoticallyaffected rat blood–brain barrier [J]. J Mol Histol. 2004, 35(5):529–539.

[9] Shirley L.Zhang, ZhifengYue, Denice M.Arnold, et al. A Circadian Clock in the Blood-Brain Barrier Regulates Xenobiotic Efflux [J]. Cell. 2018, 173 (1): 130-139.

[10] Yang AC, Stevens MY, Chen MB, et al. Physiological blood-brain transport is impaired with age by a shift in transcytosis [J]. Nature. 2020 Jul;583(7816):425-430.