神经元标志物与神经退行性疾病

日期：2023-12-04 16:00:50

神经元是高度专门化的神经细胞，它们接收并传递电气或化学信号，以协调所有必要的生命功能。神经元通常由细胞体、树突、轴突和突触前终末组成。细胞体包含细胞核、高尔基体、内质网、线粒体等组分。它负责合成几乎所有神经蛋白质和膜。树突类似分支，从其他神经元接收信号并将信号传递到细胞体。长而管状的轴突从细胞体延伸出来，将电脉冲从细胞体传递到轴突终末，然后将脉冲进一步传递给另一个神经元。突触前终末是位于轴突末端的结构，可以与另一个神经元形成突触。许多轴突被覆盖着膜样的髓鞘，它加速了沿轴突传递电信号[1]。在中枢神经系统（CNS）中，少突胶质细胞制造髓鞘，在外周神经系统（PNS）中，雪旺细胞制造髓鞘 ^[1]。突触前终末拥有充满神经递质的囊泡，当一个动作电位达到终末时，这些递质释放到突触间隙中，与突触后细胞建立化学通信。

图1. 神经元的结构

*图片来源于维基百科

有三种类型的神经元，每种类型有不同的功能。感觉神经元接收神经冲动，并将它们从感觉器官传递到脊髓或大脑；运动神经元将来自大脑和脊髓的冲动传递到身体的肌肉、器官和腺体；中间神经元仅存在于中枢神经系统中，将一个神经元连接到另一个神经元，从而有助于在两个神经元之间传递信号。

神经元很脆弱，可能会被切割、压力或拉伸损坏。神经元的损伤可能会阻止传送到大脑和从大脑传出的信号，导致受损区域的肌肉无法正常工作或失去感觉。神经元功能障碍是许多神经系统疾病的重要因素，因此对这些不同类型神经元及其功能的识别、表征和分析对神经科学和神经病理学研究至关重要。因此，在不同神经元上识别特异性的神经元标志物具有重要意义。

接下来，我们主要从四个方面介绍神经元标志物，包括定义、意义、分类以及它们与神经退行性疾病的关系。

1. 什么是神经元标志物？

神经元标志物是在神经元中特异性表达的蛋白质。它们通过使用不同的技术，实现对不同神经元类型的检测和鉴定。例如，某些类型的中间神经元表达钙调素，而锥体神经元或其他类型的中间神经元可能不表达钙调素。不同的受体、转录因子、酶和细胞骨架蛋白可以特异性地识别不同的神经元细胞，这对于科学研究具有重要意义。总之，这些特征可以用来描述和分类中枢神经系统（CNS）中的任何神经元，并且可以提供关于特定细胞的功能和连接性的具体信息。

2. 神经元标志物的意义

神经元是构成神经系统结构和功能的基本单元。结合细胞的形态特征，使用神经元的特定标志物，研究人员可以识别特定基因的表达特点，并深入了解某些疾病中神经元的类型、功能和异常表现。神经元标志物不仅在基础研究中使用，如神经元的发育和分化，还在神经退行性疾病、精神病、神经肿瘤等疾病的临床诊断研究中得到应用。

3. 神经元标志物列表

作为细胞表面的标志，能够识别和分离许多神经元类型，包括感觉神经元、运动神经元、中间神经元、少突胶质细胞和施万细胞。在下表中，我们列出了一些常用的标志物，用于区分神经元和其他细胞。

细胞类型	标记
感觉神经元	神经元特异性烯醇化酶(NSE)、βIII微管蛋白、酪氨酸羟化酶(TH)、NeuroD2、NeuroD6、Calretinin、微管相关蛋白2 (MAP-2)、神经元核(NeuN)、双皮质素(DCX)、胆碱乙酰转移酶(ChAT)、Tau、NeuroD4、CALB1、NEFL、NEFM、NEFH、NeuroD1。
运动神经元	Isl1、Isl2、Olig2、En1、p75神经营养因子受体(p75NTR)、ChAT、Nkx6、Sim1、Chox10、Evx1、Evx2、成纤维细胞生长因子-1/FGF1、HB9、Lim3、REG2、SMI32、Zfh1。
中间神经元	Calbindin、Calretinin (CR)、Cholecystokinin(CCK)、ChAT、Chx10、DLX、EN1、ER81、Evx1、GABA、SPO、Pax2、Isl1、mGluR1、NMDAR2D、Lhx1、Lhx3、Lhx5、Lhx6、生长抑素、血管活性肠多肽(VIP)、小白蛋白(PV)、谷氨酸脱羧酶65 (GAD65)、Nkx2-2 (Nkx2.2)、Mu阿片受体(MOR)、P物质受体(SPR)。
胆碱能神经元	ACHE, CHAT, SLC18A3
多巴胺能神经元	DAT1 / SLC6A3, PITX3, TH, SLC18A2
GABA能神经元	GAD1 / GAD67, GAD2, GABBR1, GABBR2
Glutamatergic神经元	GLS, GRIN1, GRIN2B, SLC17A6, SLC17A7
羟色胺能神经元	SLC6A4, TPH1

4. 神经元标志物与神经退行性疾病

作为信息传递者，神经元通过化学信号和电脉冲在大脑的不同区域之间以及大脑与其他神经系统之间传递信息。当神经元受损时，神经元传递的信息被阻断，导致一些神经退行性疾病。神经元标志物是在正常情况下检查神经细胞功能以及在疾病和修复过程中的有价值的工具 ^[2]。

肌萎缩性侧索硬化（ALS）是一种致命的神经退行性疾病，导致运动神经元功能逐渐丧失，与超氧化物歧化酶1（SOD1）、TAR DNA结合蛋白43（TDP-43）和RNA结合蛋白FUS的基因突变有关 ^[3-5]。原发性运动皮层上运动神经元和脑干以及脊髓中的下运动神经元的损伤导致肌肉瘫痪和其他ALS症状 ^[3]。作为阿尔茨海默病（AD）发病和发展的潜在因素，神经炎症越来越受到关注。广泛的研究表明，β淀粉样蛋白（Aβ）斑块和富含超磷酸化tau的缠结与AD的发病机制有关 ^[6]。此外，星形胶质细胞和小胶质细胞的活化，作为脑部的免疫细胞，在神经纤维缠结体（NFTs）的形成和进展中也发挥作用，导致神经元功能丧失和减少[7][8]。Lewy小体是帕金森病（PD）的病理特征，其特点是α-突触核蛋白聚集体的存在，导致多巴胺能神经元的丧失 ^[9]。

参考文献：

[1] Susuki, K. Myelin: A Specialized Membrane for Cell Communication. Nature Education 2010, 3(9):59.

[2] Redwine JM and Evans CF. Markers of central nervous system glia and neurons in vivo during normal and pathological conditions [J]. Curr Top Microbiol Immunol 2002, 265: 119-40.

[3] Soldatov VO, Kukharsky MS, et al. Retinal Damage in Amyotrophic Lateral Sclerosis: Underlying Mechanisms [J]. Eye Brain. 2021;13:131- 146.

[4] van Rheenen W, Shatunov A, et al. Genome-wide association analyses identify new risk variants and the genetic architecture of amyotrophic lateral sclerosis [J]. Nat Genet. 2016;48(9):1043–1048.

[5] Pochet R. Genetics and ALS: cause for Optimism [J]. Cerebrum. 2017;2017.

[6] Ittner LM, Gotz J. Amyloid-beta and tau--a toxic pas de deux in Alzheimer's disease [J]. Nat Rev Neurosci. 2011;12(2):65–72.

[7] Heppner FL, Ransohoff RM, et al. Immune attack: the role of inflammation in Alzheimer disease [J]. Nat Rev Neurosci. 2015;16(6):358–72.

[8] Teitsdottir, U.D., Jonsdottir, M.K., et al. Association of glial and neuronal degeneration markers with Alzheimer's disease cerebrospinal fluid profile and cognitive functions [J]. Alz Res Therapy 12, 92 (2020).

[9] Xi-Xi Wang1, Ya Feng, et al. Prodromal Markers of Parkinson's Disease in Patients With Essential Tremor [J]. Front. Neurol., 25 August 2020.