神经退行性疾病
在2020年，全球估计约有5000万人患有痴呆症。两种最常见的形式是阿尔茨海默病和额颞叶变性疾病（FTLD），它们发生在大脑特定部位的神经元停止工作时，引发记忆丧失和其他行为或人格变化。这两种疾病都属于神经退行性疾病。世界卫生组织（WHO）预测，如果没有治疗方法，这个数字每年可能会增加1000万例 [1]。然而，预测这些疾病的发作是具有挑战性的，因为神经退行性变可能在人们出现任何外在症状之前就开始了。那么，什么是神经退行性疾病？神经退行性疾病的机制是什么？
1. 免疫炎症与神经退行性疾病
神经退行性疾病（NDDs）是一组异质性疾病，其特征是逐渐失去选择性易感的神经元群体，这与因代谢或中毒疾病导致的选择性静态神经元丢失形成对比。它们影响着全球数百万人口。神经退行性疾病可以根据主要的临床特征进行广泛分类，其中锥体外系和锥体系运动障碍以及认知或行为障碍最为常见 [2]。很少有患者有纯综合征，大多数患者具有混合的临床特征。通常，NDDs被分为急性神经退行性疾病和慢性神经退行性疾病。急性神经退行性疾病主要包括脑缺血（CI）、脑损伤（BI）和癫痫；慢性神经退行性疾病包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）、不同类型的脊髓小脑性共济失调（SCA）和匹克病。您可以点击文章“您应该了解的神经退行性疾病常识”以了解更多关于神经退行性疾病的常识…
2. 神经退行性疾病的机制是什么？
神经退行性疾病的患病率日益增加，部分原因是近年来老年人口的增加 [3]。这些疾病在病理生理学上是多样的——有些导致记忆和认知障碍，其他的影响人的移动、说话和呼吸能力 [4]。尽管神经退行性疾病通常由特定的蛋白质积累和解剖弱点来定义，但神经退行性疾病共享许多与进行性神经元功能障碍和死亡相关的基本过程，如蛋白质毒性应激及其在泛素-蛋白酶体和自噬体/溶酶体系统中的异常，氧化应激、程序性细胞死亡和神经炎症。在这一部分，我们重点关注客户最感兴趣的共同基本过程。
2.1 氧化应激与神经退行性疾病
氧化应激是由促氧化剂/抗氧化剂稳态失衡引起的，导致有毒活性氧（ROS）的产生（图1）。活性氧是具有未配对电子的原子或基团，包括羟基自由基（OH-）、超氧阴离子（O2-）、一氧化氮（NO）等。氧化应激被认为与阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症的发展有关。
脂质过氧化是氧化应激的敏感标志，不饱和脂质特别容易受到氧化修饰。脂质过氧化是自由基攻击不饱和脂肪酸（如亚油酸和花生四烯酸）双键的结果，产生高活性的脂质过氧自由基，引发进一步攻击其他不饱和脂肪酸的链式反应。链式反应导致断裂产物的形成，包括4-羟基-2,3-壬烯醛（HNE）、丙烯醛、丙二醛和F2-异前列腺素。在AD [5][6]和PD [7]的脑组织中观察到HNE水平升高，而在ALS患者的脑脊液（CSF）中观察到HNE增加 [8]。与年龄匹配的对照组相比，AD大脑中丙烯醛、硫代巴比妥酸反应物质（TBARs，其中最主要的基质是丙二醛）和F2-异前列腺素都有所增加 [9]。在PD大脑中丙二醛增加，而在ALS患者的血浆中观察到TBARs增加 [10]。
图1. 异常反应的O2与蛋白质结合的Fe或Cu生成ROS
2.2 免疫炎症与神经退行性疾病
如前所述，神经退行性变是急性和慢性神经退行性疾病（如阿尔茨海默病和帕金森病）、神经营养病毒感染、中风、副肿瘤疾病、创伤性脑损伤和多发性硬化症等的主要病理特征。中枢神经系统（CNS）内的免疫激活是缺血、神经退行性疾病、免疫介导性疾病、感染和创伤的经典特征。通常，它可能有助于神经损伤。尽管触发事件不同，但共同特征是慢性免疫激活，特别是中枢神经系统的驻留巨噬细胞——小胶质细胞。除了免疫反应的致病作用外，越来越多的证据表明免疫反应对神经退行性变也至关重要 [12]。
通常，固有免疫系统是在生殖细胞系的发育和进化过程中发展起来的天然免疫防御。与体内的其他特异性免疫反应不同，它能够迅速响应各种有害物质，以保护有机体。固有免疫系统的激活本身是一把双刃剑。有害物质（例如，Aβ的聚集形式）的长期和不可控的刺激，这些物质激活了先天免疫系统，可能对大脑产生破坏性影响。
3. 神经退行性疾病的热门靶标
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● 与肌萎缩侧索硬化症相关的分子
● 阿尔茨海默病
● 糖尿病性周围神经病变
● 帕金森病相关分子
● 多发性硬化症和髓鞘相关分子
参考文献：
[1] Snyder, S.H. and Ferris, C.D. Novel neurotransmitters and their neuropsychiatric relevance [J]. Am. J. Psychiatry. 2000, 157, 1738–1751.
[2] Snyder, S.H. Neurotransmitters, receptors, and second messengers galore in 40 years [J]. J. Neurosci. 2009, 29, 12717–12721.
[3] Ephrem Engidawork, Jana Aradska and Gert Lubec. Neurotransmitter receptor complexes: methods for bioanalysis, their potentials and limitations [J]. Rev. Neurosci. 2015.
[4] Iversen L. Neurotransmitter transporters and their impact on the development of psychopharmacology [J]. Br J Pharmacol. 2006, 147 Suppl 1: S82-8.
