类器官在新冠研究中的应用
自从2019年SARS-CoV-2出现以来，世界各地的人不断受到感染。尽管专家们已经研制出几种有效的疫苗，但是这种病毒仍然无法被彻底消灭。目前，仍然针对SARS-CoV-2的特效药，SARS-CoV-2不断地突变和进化使研究进程非常困难。此外，缺乏研究SARS-CoV-2发病机制和抑制方法的人源化病毒感染模型是制约COVID-19治疗候选药物开发的关键问题之一。
在 SARS-CoV-2 病毒出现之前，类器官在传染病建模中的应用在很大程度上被低估了。类器官是病毒、细菌和原生动物感染的通用模型。它们可以提供有关病原体生物学和药物筛选的快速可靠的信息，从而在抗击新的传染病中发挥关键作用。
1、新型冠状病毒类器官应用研究进展
考虑到类器官与体内相应器官在组织学和遗传特征上的高度相似性，类器官团成为研究 SARS-CoV-2 与宿主相互作用的“替身”发挥了作用 [1]。这个系统由肺、脑、心、肾和其他类器官模型组成，主要用于模拟 SARS-CoV-2 感染实验，进而研究感染靶点和筛选候选药物。
图1. 人类 iPSC 衍生的类器官模型在 CDVID-19 研究中的应用
图片来源：https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcell.2021.720099/full
Paola Spitalieri等人在体外模拟人类胎儿肺器官的发育和成熟过程中，成功制备了可长期培养的人肺类器官（hLORGs）[2]。该模型目前用于细胞趋向性、宿主细胞反应、影响病毒易感性的遗传变异、新药候选筛选等。
韩玉玲等人已经表明，由人类多能干细胞 (hPSC-LOs) 诱导的肺类器官模型能够感染 SARS-CoV-2，并表现出趋化因子诱导SARS-CoV-2感染[3]。研究发现，肺泡II型样细胞（AT2）标志物可在干细胞中高表达，肺类器官中的AT2样细胞群与人肺AT2细胞高度相似。此外，ACE2、TMPRSS2 和 FURIN 均富含 AT2 样细胞。
2020 年，Eric Song 等人观察到感染 SARS-CoV-2 后人脑类器官伴随感染，并且受感染神经元和邻近神经元的代谢产生变化 [4]。 Jacob等人发现炎症信号相关基因的表达在感染 SARS-CoV-2 的脑类器官模型中上升 [5]。王等人利用脑类器官模型确定了 SARS-CoV-2 的重要致病因子：ApoE4 [6]。
Clevers 小组在人类 AdSC 衍生的肠道类器官样本中观察到 SARS-CoV-2 感染，再次确定了类器官在体外拥有快速有效地复制病毒感染过程的能力 [7]。Mithal 等人在人类肠道类器官中发现了几个可以被 SARS-CoV-2 感染和激活的干扰素相关基因，包括 BST2、OASL、MX1、IFITM1 和 IRF7 [8]。这些基因的发现为后续的药物开发提供了强有力的基础和研究方向。
COVID-19 研究还使用其他相关的类器官，包括肾脏、视网膜、血管和肝脏类器官。 Monteil等人证明 SARS-CoV-2 可以直接与血管和肾脏类器官相互作用，并且这种相互作用可被临床级可溶性 ACE2 阻断 [9]。杨等人表明，人类肝脏类器官和胆管类器官也容易受到 SARS-CoV-2 感染，并且趋化因子的诱导模式与患者样本中发现的相似 [10]。
研究人员发现了一些SARS-CoV-2相关蛋白，并通过类器官模型对其进行了结构功能研究和药物设计筛选。
2、相关靶点
参考文献：
[1] Bang M. Tran,Georgia Deliyannis, et al. Organoid Models of SARS-CoV-2 Infection: What Have We Learned about COVID-19 [J]? Organoids 2022, 1(1), 2-27.
[2] Spitalieri, Paola, et al. Two Different Therapeutic Approaches for SARS-CoV-2 in hiPSCs-Derived Lung Organoids [J]. Cells, 2022, 11.7: 1235.
[3] Yuling Han, Xiaohua Duan, et al. Identification of SARS-CoV-2 Inhibitors using Lung and Colonic Organoids [J]. Nature. 2021 Jan;589(7841):270-275.
[4] Song, Eric, et al. Neuroinvasive potential of SARS-CoV-2 revealed in a human brain organoid model [J]. 2020.
[5] Jacob, Fadi, et al. Human pluripotent stem cell-derived neural cells and brain organoids reveal SARS-CoV-2 neurotropism predominates in choroid plexus epithelium [J]. Cell stem cell, 2020, 27.6: 937-950. e9.
[6] Wang, Lu, et al. A human three-dimensional neural-perivascular 'assembloid' promotes astrocytic development and enables modeling of SARS-CoV-2 neuropathology [J]. Nature medicine, 2021, 27.9: 1600-1606.
[7] Lamers, Mart M., et al. SARS-CoV-2 productively infects human gut enterocytes [J]. Science, 2020, 369.6499: 50-54.
[8] Mithal, Aditya, et al. Human pluripotent stem cell-derived intestinal organoids model SARS-CoV-2 infection revealing a common epithelial inflammatory response [J]. Stem cell reports, 2021, 16.4: 940-953.
[9] Monteil V, Kwon H, Prado P, et al. Inhibition of SARS-CoV-2 Infections in Engineered Human Tissues Using Clinical-Grade Soluble Human ACE2 [J].Cell, 2020, S0092-8674 (20) 30399-8.
[10] YANG, Liuliu, et al. A human pluripotent stem cell-based platform to study SARS-CoV-2 tropism and model virus infection in human cells and organoids [J]. Cell stem cell, 2020, 27.1: 125-136. e7.
