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肾类器官

大多数肾脏类器官是由多能干细胞 (PSC) 形成的 3D 结构，它们能在体外模拟人肾脏的发育过程并进行诱导分化。虽然不是真正的肾脏，但肾脏类器官可以形成各种类似于人肾的结构单元，如肾小球足细胞、近端小管、远端小管、集合小管等。它们可用于肾脏疾病的细胞修复和治疗，也可用于模拟肾脏发育和疾病发生，筛选改善肾功能的药物。

全世界约有 10% 的成年人患有慢性肾病，肾病发病率的增加对临床和公共卫生工作都是一个巨大的挑战。肾脏类器官模型在建立肾脏疾病模型时，既兼顾了动物模型和细胞培养的优势，又可以筛选治疗药物，检测药物肾毒性。未来，肾类器官也有望成为肾移植供体肾脏的来源。

肾类器官的建立和应用

图1. 肾类器官的建立和应用

图片来源：Kidney organoids and tubuloids；DOI： 10.3390/cells9061326

1、肾类器官研究现状

2015 年，科学家们在实验室中成功利用干细胞培育出包含肾脏的各种细胞和微结构肾类器官 [1]。这种肾脏类器官仅包含两种不同类型的成熟细胞，还不足以取代人体器官。但这一突破可以应用在其他地方，例如在药物毒理学测试中替代实验室动物。在同一时期，Ryuji Morizane 等人研发了一种在体外从人多能干细胞中产生肾脏类器官的方法 [2]。这些类器官包含大量组织良好的肾脏结构单元，但缺乏用于注入血液的血管网络，这一缺陷要通过使类器官在生物工程设备上流动来克服。这项研究首次展示了人类肾脏器官更先进的肾脏结构和功能，对于取代人类肾脏用于药物测试和疾病建模以及最终的体内治疗非常重要。

2018年，第一个能够产生尿液的人工肾问世[3]。研究人员将人类胚胎干细胞浸泡在含有促进肾脏发育分子的培养基中。这些细胞与一种模拟天然结缔组织的凝胶状物质结合，并注射到小鼠皮下形成一个微小的团块。三个月后，该组织已发育成肾元，即有肾脏结构和功能的基本单位。这些肾脏类器官由近端肾小管、远端肾小管等组成。Baur和Hay等人利用荧光蛋白葡聚糖与小便器样底物结合测量肾元过滤血液产生的“尿液”，证实了肾脏类器官具有过滤血液和产生尿液的能力。

2019年，科学家通过将肾类器官暴露在细胞液中，利用细胞液的流体剪切应力，成功培养出血管化的生物人工肾[4]。这项技术为生物人工肾最终成功奠定了基础。虽然目前还不确定是否可以直接注入来自肾脏的血液，但与移植到动物体内相比，是一个显著的进步。

2021年，李中伟等人首次报道了一种新的 3D 培养方法，能够将对人和小鼠的原代收集管祖细胞，或者由hPSC 分化而来的收集管祖细胞进行体外培养、扩增、并最终诱导分化为类器官[5]。该系统为收集管祖细胞以从干细胞合成人工肾提供了重要元素。结合基因编辑技术，这套体外诱导型集合管类器官模型可广泛应用于肾脏发育和疾病机理研究。

急性肾损伤是一种非常常见的临床疾病，通常由不同的药物引起。Navin Gupta 和同事发现，当人类肾脏类器官暴露于化疗药物顺铂时，包括 FANCD2 和 Rad51 在内的许多基因在修复过程中被激活，但随着肾脏损伤变得不可逆转使得它们的基因表达下降 [6]。最终Navin Gupta 等人通过药物筛选测试确定了一种名为 SCR7 的化合物，该化合物有助于维持 FANCD2 和 RAD51 的活性以挽救正常组织修复，并在顺铂诱导的类器官损伤模型中防止慢性肾脏疾病(CKD)的恶化。

2、肾脏类器官培养细胞因子

3、肠道疾病研究靶点

参考文献：

[1] Minoru Takasato, Pei X. Er, et al. Kidney organoids from human iPS cells contain multiple lineages and model human nephrogenesis [J]. Nature 526, 564–568 (2015).

[2] Ryuji Morizane, Joseph Bonventre, et al. Nephron organoids derived from human pluripotent stem cells model kidney development and injury [J]. Nat Biotechnol. 2015 Nov; 33(11): 1193–1200.

[3] Ioannis Bantounas, Parisa Ranjzad, et al. Generation of Functioning Nephrons by Implanting Human Pluripotent Stem Cell-Derived Kidney Progenitors [J]. Stem Cell Reports. 2018 Mar 13;10(3):766-779.

[4] Homan KA, Gupta N, Kroll KT, et al. Flow-enhanced vascularization and maturation of kidney organoids in vitro [J]. Nat Methods. 2019 Feb 11.

[5] Zeng, Z., Huang, B., Parvez, R.K. et al. Generation of patterned kidney organoids that recapitulate the adult kidney collecting duct system from expandable ureteric bud progenitors [J]. Nat Commun 12, 3641 (2021).

[6] Navin Gupta, Takuya Matsumoto, et al. Modeling injury and repair in kidney organoids reveals that homologous recombination governs tubular intrinsic repair [J]. Science Translational Medicine, 2022; 14 (634).