KIR3DL2：杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）家族蛋白，T细胞淋巴瘤，强直性脊柱炎，Sézary综合征研究未来靶点！
日期：2024-02-28 11:55:27
近期，Haematologica杂志发表了一篇题为“KIR3DL2 may represent a novel therapeutic target in aggressive systemic peripheral T-cell lymphoma”的研究报道 [1]。研究人员发现一种名为Lacutamab的人源化单克隆抗体，靶向KIR3DL2，能够通过抗体依赖的细胞毒性（ADCC）诱导KIR3DL2阳性的皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）细胞凋亡。一项I期临床试验表明Lacutamab在安全性和有效性上表现良好，目前正在进行I期评估（clinicaltrials gov. Identifier：NCT03902184）。作者认为，靶向KIR3DL2的治疗可能是一种有前景的新策略，用于治疗对常规化疗无效或耐药的KIR3DL2阳性的T细胞淋巴瘤患者。今天，我们一起来了解一下这个兴型靶点KIR3DL2以及针对这一受体开发创新治疗策略的可能性！
1. 什么是杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）家族？
杀伤细胞免疫球蛋白样受体（Killer Cell Immunoglobulin-like Receptors, KIR，即CD158）是一个由14个多态性基因编码的受体家族（KIR2DL1、2DL2、2DL3、2DL4、2DL5；KIR3DL1、3DL2、3DL3；KIR2DS1、2DS2、2DS3、2DS4、2DS5；KIR3DS1）。KIR家族的成员被分为两种类型：KIR2D和KIR3D。KIR的命名基于其胞外区的结构特征（2D vs 3D，代表胞外免疫球蛋白样区域的数目）和胞质尾区的长度（L，长vs S，短）。通过胞质区的长度可以推测KIR的功能，L受体通常是抑制性的，S受体均为激活性的。KIR基因家族具有高度多态性，呈随机性、多样性、单一等位基因表达模式，这种多样性可能导致不同的KIR表达模式和功能（图1）[2-5]。
KIR家族成员主要表达在NK细胞表面，在部分T细胞上也有表达。目前，抑制性KIR在控制NK细胞功能中起主导作用，它们与特定的MHC-I分子（即人类的HLA-I分子）相互作用，并在识别不同的HLA类分子和其他配体的情况下，通过调节杀伤信号或抑制信号来调控免疫活性，例如，KIR3DL2（HLA-A）、KIR3DL1（HLA-B）、KIR2DL1、KIR2DL2和KIR2DL3（HLA-C）。这种调节作用非常重要，以确保免疫系统正常地对抗感染、肿瘤和自体免疫等疾病 [2-5]。
图1. 杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）家族 [5]
2. 什么是KIR3DL2？
2.1 KIR3DL2的结构
KIR3DL2（也称为CD158k）属于杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）家族成员之一。KIR3DL2结构包含一个信号肽，三个免疫球蛋白结构域（D0、D1和D2），一个茎段，一个跨膜区和一个长胞质尾。KIR3DL2基因包含九个外显子，编码完整基因组全长为16,256 bp，其转录产物cDNA长度为1368 bp。KIR3DL2是KIR基因座的一个框架基因，有84个等位变体，其中62个可能编码蛋白。不同的等位变体在氨基酸序列上有差异，可能影响与HLA-1类分子的结合和功能。KIR3DL2的D0结构域在氨基酸序列上与其他KIR结构域有显著差异，表明其在配体结合中起重要作用。此外，KIR3DL2具有两个免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM），其细胞质尾是所有KIR3D蛋白中最长的，共有96个氨基酸，表明其在调节免疫反应中可能具有重要功能 （图2）[5-7]。
2.2 KIR3DL2的表达和功能
KIR3DL2相对于其他KIR基因而言，具有更高的表达水平。KIR3DL2的表达水平受到基因启动子的甲基化和组蛋白修饰的影响，但具体的调控因素尚不清楚。KIR3DL2作为一种抑制性受体，它通过与HLA-1类分子结合，抑制NK细胞和T细胞的活化和细胞毒性。KIR3DL2还可以作为一种先天免疫受体，将CpG DNA递送给TLR9。研究发现，KIR3DL2在一些免疫相关的疾病中有重要作用，如强直性脊柱炎、Sézary综合征、皮肤T细胞淋巴瘤、类风湿性关节炎和狼疮等 [6-7]。
图2. KIR3DL2的结构 [7]
3. 什么是KIR3DL2的配体？
KIR3DL2的配体包括HLA-A3、HLA-A11、HLA-B27FHC二聚体以及其他FHC和CpG-ODN。KIR3DL2作为以二硫键连接的二聚体形式表达的KIR，目前KIR3DL2作为二聚体或单体对配体结合的影响尚未确定。需要注意的是，KIR3DL2的结合能力可能受到多态性的影响，不同的KIR3DL2的等位基因变异可能会影响其与配体的结合强度。这种多态性可能导致不同个体之间在与配体结合能力上的差异 [8-10]。
研究发现，KIR3DL2二聚化可以增加与B27重链相互作用的亲和力；KIR3DL2与HLA-B27重链的结合不受结合肽序列的影响，而与HLA-A3和A11的结合则依赖于特定的肽序列。HLA-B27重链形式包括不与β2m结合的游离重链和重链二聚体。此外，KIR3DL2与HLA-B27重链的结合，能够抑制NK细胞和T细胞的IFNγ产生，并促进它们的存活。另有报道，KIR3DL2还可以作为固有免疫受体，通过其D0结构域与细菌来源的CpG DNA结合，并将其转运到含有TLR9的内体中，从而激活NK细胞和T细胞的免疫反应（图3）[8-10]。
图3. KIR3DL2和配体相互作用 [9]
4. KIR3DL2的免疫调节作用机制
KIR3DL2与特定的配体结合后，在NK细胞中可能会抑制干扰素γ（IFNγ）的释放以及细胞毒性。然而，但KIR3DL2对T细胞功能的影响尚不明确，可能与表达该受体的细胞分化和激活状态有关。研究显示，KIR3DL2与某些分子或配体的结合，抑制了TALL104细胞系对靶细胞的溶解，减弱其溶解或杀伤能力。然而，某些情况下，抗体和HLA Class 1与KIR3DL2结合并不影响CD8 T细胞的重要功能，即它们的细胞因子分泌和细胞毒性并未受到调节或抑制。目前对等位变异对KIR3DL2识别不同HLA Class 1的影响以及等位变异对KIR3DL2抗体识别的影响了解甚少。此外，KIR3DL2存在多种编码蛋白多态变体，表明其HLA Class 1配体列表可能并未完全揭示。因此，KIR3DL2结合配体或抗体的免疫调节作用机制需要进一步研究探索 [11-12]。
5. KIR3DL2在多种病理中的研究
5.1 KIR3DL2和外周T细胞淋巴瘤（PTCL）研究
KIR3DL2不仅存在于正常的NK细胞和部分T细胞中，最新研究发现，它在某些外周T细胞淋巴瘤（PTCL）中的恶性T细胞，例如皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）、成人T细胞白血病淋巴瘤（ATL）等，存在异常表达。相关研究认为，KIR3DL2可能透过阻断T细胞受体（TCR）信号传导途径，减少活化诱导性细胞死亡，从而支持PTCL细胞的生存。此外，研究者发现KIR3DL2在PTCL中的表达受到DNA甲基化的调控，KIR3DL2阳性的PTCL细胞和肿瘤样本中KIR3DL2启动子区域的CpG岛甲基化水平明显低于KIR3DL2阴性的样本 [1, 13]。
5.2 KIR3DL2和强直性脊柱炎研究
KIR3DL2可能在强直性脊柱炎（Spondyloarthritis，SpA）中扮演着重要的角色。KIR3DL2的配体HLA-B27与SpA涵盖的多种炎症性关节炎密切相关，包括反应性关节炎（Reactive Arthritis）、早发性关节炎（Early Onset Arthritis，ERA）、牛皮癣性关节炎（Psoriatic Arthritis）以及炎症性肠病相关的肠炎等亚型。研究发现，SpA患者的外周血和外周关节中观察到表达KIR3DL2的NK和CD4T细胞比例增加。与B27阴性健康和疾病对照组相比，B27阳性的幼年ERA患者表现出CD4 T细胞表达KIR3DL2的比例增加，但NK细胞没有。相比之下，已确诊AS的患者NK和CD4 T细胞表达KIR3DL2的比例都更高。这表明CD4 T细胞表达KIR3DL2可能在HLA-B27相关性关节炎的早期炎症中发挥重要作用 [8, 15]。
5.3 KIR3DL2和Sézary综合征研究
KIR3DL2是Sézary综合征（SS）中的标志性蛋白，存在于循环和浸润性T细胞淋巴瘤细胞中。SS是一种皮肤T细胞淋巴瘤，其特征是恶性T细胞克隆体存在于血液和皮肤中。目前尚未明确KIR3DL2在该疾病中的配体。研究表明，SS T细胞的增加可能受到天然免疫配体（如细菌CpG DNA）或T细胞转化的影响；这些细胞显示出特定的T细胞受体（TCR）基因组合，暗示受到抗原的驱动。其他研究推测SS T细胞的扩增可能与KIR3DL2与未知配体的结合有关；进一步的研究表明，这些细胞表达pSTAT3并分泌IL17，可能是由KIR3DL2与可能是CpG DNA或HLA类重链的未知配体的结合所促进的。此外，由SS T细胞产生的IL21对该细胞群的维持至关重要，并可能在皮肤炎症中调节中性粒细胞的招募 [16-17]。
5.4 KIR3DL2和其它多种病理研究
KIR3DL2在其它多种病理中的作用特征也陆续被揭示，如，CD158k/KIR3DL2和NKp46在转化的蕈样肉芽肿（Mycosis Fungoides，MF）中异常表达[18]；KIR3DL2在成人T细胞白血病中表达上调，与HTLV-1感染及相关感染性皮炎密切相关 [19]；天疱疮与KIR3DL2表达水平相关，且可能在体内结合HLA-A3和A11 [19]；KIR3DL2(CD158k)被发现是原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤的潜在治疗靶点 [21]；研究发现还CD158k/KIR3DL2和NKp46蛋白质在罕见的淋巴瘤（Primary Cutaneous Aggressive Epidermotropic T-Cell Lymphoma，PCAETCL）中强烈表达，可能是未来治疗的潜在靶点，但需要更多病例研究支持 [22]。
6. KIR3DL2的临床药物研究前景
目前，有两种针对KIR3DL2的药物在研发中，分别是Lacutamab和XBH-52，主要应用于肿瘤和自身免疫性疾病治疗领域。它们通过结合KIR3DL2并阻断其与配体的相互作用，从而抑制KIR3DL2阳性细胞的增殖并诱导细胞凋亡。Lacutamab已在外周T细胞淋巴瘤、真菌感染等多种疾病中进行临床试验，目前进入了三期临床阶段。相比之下，XBH-52目前仍处于发现阶段，尚未进行临床试验。这两种药物属于单克隆抗体类的生物制剂，具有高度特异性和低毒性。此外，研发机构都专注于免疫肿瘤学和ADC技术领域，显示出针对KIR3DL2的药物开发具有广阔市场需求和巨大潜力。
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KIR3DL2 Recombinant Monoclonal Antibody （Code: CSB-RA012365MA1HU）
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