酪氨酸蛋白激酶 -- 亟待探索的抗肿瘤靶点

1. 什么是激酶？

激酶（kinase）是一种催化高能供体分子（如ATP）转移磷酸基团到特定靶分子（底物）的酶，该过程称为磷酸化。目前常见的激酶产品大致分为以下四类: 蛋白激酶、脂肪激酶、果糖激酶和突变型激酶，其中，蛋白激酶为最常见且体系最庞大的激酶族群。蛋白激酶（protein kinases，简称PK）是一种通过将磷酸基附加到其他蛋白质上来修饰蛋白质功能的酶。它们是多种信号转导途径的关键控制者，也是细胞内大部分生命过程的重要参与者，因此在健康和疾病方面早已被作为癌症治疗干预的靶点。

2. 什么是蛋白质磷酸化？

蛋白质磷酸化是调节和控制蛋白质活力和功能的最基本、最普遍，也是最重要的机制。蛋白质磷酸化是指蛋白激酶催化的将ATP上的一个磷酸基转移到具有游离羟基(-OH)基团的底物蛋白质氨基酸残基（丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸）上的过程，产物是磷蛋白和ADP。大多数激酶作用于丝氨酸或苏氨酸，而有些则专门作用于酪氨酸，这两类酸磷酸化的酶和功能不同，但也有些双功能的酶可以同时作用于三者，如MEK（促丝裂原活化蛋白激酶激酶mitogen-activated proteinkinase kinase, MAPKK）。其中，酪氨酸磷酸化过程不仅能够变构以及激活蛋白质的活力，其更重要的功能是结合蛋白提供一个结构基因，以促进其和其他蛋白质相互作用而形成多蛋白复合体。蛋白复合体形成后进一步促进蛋白质磷酸化。周而复始，由最初蛋白质磷酸化所产生的信号就像这样一步步转下去。

因此，酪氨酸磷酸化和多蛋白复合体的形成就构成了细胞信号转导的基本机制，而催化蛋白质酪氨酸磷酸化的酶--酪氨酸激酶(tyrosine kinases)成为了信号转导机制和控制细胞生长的关键分子。酪氨酸激酶和蛋白质酪氨酸磷酸化在肿瘤的发生和生长中也起了决定性的作用。许多抗肿瘤药物的研制都着眼于此类分子。

3. 蛋白激酶的类型

现今已发现的蛋白激酶约有500多种，图1的树状图描述了人类蛋白质激酶的完整超家族成员之间的关系。根据其磷酸化的底物氨基酸残基，将其分为5类：酪氨酸（Tyr）蛋白激酶、丝氨酸/苏氨酸（Ser/Thr）蛋白激酶、组氨酸蛋白激酶、色氨酸蛋白激酶以及天冬氨酰基/谷氨酰基蛋白激酶。其中，酪氨酸蛋白激酶因为在细胞内信号通路的调控过程中占据着重要地位而被广泛研究。

4. 酪氨酸蛋白激酶与药物研发

酪氨酸蛋白激酶（protein tyrosine kinase, PTK）是一类能催化ATP上γ-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶，共同特征是其羧基端具有典型的PTK结构域，该酶可催化自身或底物磷酸化，在细胞生长、增殖、分化中具有重要作用。迄今发现的酪氨酸蛋白激酶中多数是属于致癌RNA病毒的癌基因产物，也可由脊椎动物的原癌基因产生。

酪氨酸蛋白激酶可分为受体型与非受体型。常见的受体型酪氨酸蛋白激酶（RTK）主要包括表皮生长因子受体（EGFR）家族、胰岛素受体家族、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）家族以及成纤维细胞生长因子受体（FGFR）家族等。受体型酪氨酸蛋白激酶的异常激活与新生血管生成、肿瘤侵袭与转移密切相关。

表1 受体酪氨酸蛋白激酶分类及其适应症

非受体酪氨酸激酶主要有10大家族，其中明确与恶性肿瘤的发生密切相关的是四个家族：ABL家族、JAK家族、SRC家族以及FAK家族。

表2 非受体酪氨酸蛋白激酶分类及其适应症

靶向酪氨酸激酶的药物分为抗体类和小分子抑制剂。目前全球范围内已经有87款小分子激酶抑制剂获得批准，在FDA批准的71款的小分子激酶抑制剂中大部分为酪氨酸蛋白激酶抑制剂（表3），而肿瘤学正是其最主要的应用领域。此外，SMKIs临床试验信息显示，目前大约有110种新型激酶正在作为靶点进行研究，获批激酶抑制剂的约45个靶点仅占人类激酶组的30%左右，表明该类药物仍有大量未被开发的领域等待探索 ^[2]。

表3 FDA批准的酪氨酸蛋白激酶抑制剂