组蛋白修饰与癌症
日期：2024-02-06 11:38:01
组蛋白修饰是一种表观遗传机制，通过这种机制，核小体中组蛋白尾部的氨基末端可发生 100 多种不同的翻译后修饰。这些修饰包括甲基化、乙酰化、泛素化和磷酸化等。您可以点击这里了解有关四种常见组蛋白修饰的更多信息。
这些修饰可导致基因转录的激活或抑制，具体取决于被修饰的氨基酸残基的特性和位置。组蛋白是表观遗传学的关键角色，许多疾病都是在表观遗传学机制出现异常时发生的。一提到表观遗传学，我们就会想到 DNA 甲基化和组蛋白修饰这两个因素。本节主要探讨组蛋白修饰与癌症的关系。
癌症是一组涉及细胞异常生长的疾病，有可能侵入或扩散到身体的其他部位。越来越多的证据表明，表观遗传失调被认为是癌症的特征之一 [1]。此外，许多研究以基因为基础，探讨了癌细胞中组蛋白修饰的镶嵌模式，这些结果表明，CpG-island-promoter 超甲基化在肿瘤抑制基因的转录沉默中起着关键作用，是细胞基因表达调控的正常事件 [2]。此外，大量研究发现，癌细胞启动子 CpG-岛超甲基化与组蛋白标记的特殊组合有关，包括组蛋白 H3 赖氨酸 K4（H3K4）三甲基化缺失、组蛋白 H3 和 H4 去乙酰化、H3K9 甲基化和 H3K27 三甲基化增益 [3] [4] [5]。
例如，2007 年，Meng CF 团队通过 ChIP 检测证明，启动子 CpG 岛 DNA 的高甲基化与肿瘤抑制基因的转录沉默有关。所研究的启动子不同区域的组蛋白 H3-K9 甲基化与胃癌细胞中各基因的 DNA 甲基化状态相关 [6]。在他的研究中，当 CpG 岛甲基化程度过高时，trichostatin A（TSA，一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂）会增加组蛋白乙酰化，但对基因表达几乎没有影响。相比之下，5-Aza-dC（一种 DNA 甲基化抑制剂）能重新激活高甲基化诱导的沉默基因的表达。这一结果可能表明，DNA 甲基化的改变会影响组蛋白的修饰。
此外，组蛋白修饰也是癌症预后的良好生物标志物。以胃癌为例，对胃腺癌的免疫组化分析表明，H3K9 三甲基化（H3K9me3）的总体水平与肿瘤分期、淋巴管侵犯和癌症复发呈正相关。此外，H3K9me3 水平越高，生存率越低 [7]。通过 ChIP 芯片对转录抑制标记 H3K27me3 进行全基因组分析表明，128 个基因的 H3K27me3 水平存在显著差异，其中 119 个基因的 H3K27me3 水平升高，9 个基因的 H3K27me3 水平降低 [8]。
参考文献：
[1] Yana Chervona and Max Costa. Histone modifications and cancer: biomarkers of prognosis [J]? Am J Cancer Res. 2012; 2(5): 589–597.
[2] Esteller M. Cancer epigenomics: DNA methylomes and histone-modification maps [J]. Nat Rev Genet.2007 8(4):286-98.
[3] Fahrner, J. A., Eguchi, S., et al. B. Dependence of histone modifications and gene expression on DNA hypermethylation in cancer [J]. Cancer Res. 2002, 62, 7213–7218.
[4] Ballestar, E. et al. Methyl-CpG binding proteins identify novel sites of epigenetic inactivation in human cancer [J]. EMBO J. 2003, 22, 6335–6345.
[5] Vire, E. et al. The Polycomb group protein EZH2 directly controls DNA methylation [J]. Nature. 2006, 439, 871–874.
[6] Meng CF, Zhu XJ, et al. Re-expression of methylation-induced tumor suppressor gene silencing is associated with the state of histone modification in gastric cancer cell lines [J]. World J Gastroenterol. 2007, 13(46):6166-71.
[7] Park YS, Jin MY, et al. The global histone modification pattern correlates with cancer recurrence and overall survival in gastric adenocarcinoma [J]. Ann Surg Oncol. 2008; 15:1968–1976.
[8] Zhang L, Zhong K, et al. Genomewide analysis of histone H3 lysine 27 trimethylation by ChIP-chip in gastric cancer patients [J]. J Gastroenterol. 2009; 44:305–312.
