CD抗原——从白细胞表面标记到癌症诊断标记

1. CD抗原的命名

CD命名法已被科学界普遍采用，且获得国际免疫学会（IUIS）的正式批准，并得到世界卫生组织（WHO）的认可。它为单克隆抗体（mAbs）及其所识别的细胞表面分子提供了一个统一的命名系统。这一命名法是由人类白细胞分化抗原（HLDA）组织所确立。最新的研究显示已确认了370多个CD独特的簇和亚簇 ^[1]，如表1所示。

表1. HLDA workshops

*表1的内容来源于维基百科

此外，细胞群体通常使用“+”或“−”符号来表示特定细胞群是否表达或缺乏CD分子。例如，“CD34+，CD31−”细胞表示表达CD34，但不表达CD31。这种CD组合通常对应于干细胞，与完全分化的内皮细胞相对应。一些细胞群体还可以被定义为hi、mid或low（或者bright、mid或dim），表明CD表达的整体变异性，特别是与其他研究中的细胞进行比较时 ^[2]。一个关于胸腺中T细胞发育的综述使用这种命名法来识别从CD4mid/CD8mid双阳性细胞转变为CD4hi/CD8mid的细胞。

2. CD抗原的分类

正如前一节所述，目前已确认了370多个CD分子独特的簇和亚簇。如何根据其特性对这些CD分子进行分类也是免疫学领域的一个重要因素。在这里，我们基于其主要位置对一部分CD分子进行分类，包括B细胞、T细胞和天然杀伤细胞（NK细胞）。

2.1 B细胞

B细胞，也称为B淋巴细胞（因为它们在骨髓中发育），是淋巴细胞亚型的一种白细胞，能产生抗体。关于B细胞的发现和特性是在20世纪60年代中期和70年代早期通过实验动物模型、免疫缺陷疾病患者的临床评价以及细胞表面分子特性的新兴技术的发展中实现的 ^[3]。关于B细胞表面标记物，在大约1980年之前，B细胞表面的分子结构主要是由膜结合的Ig、补体成分受体和Fc受体组成 ^[4]。过去的25年中，大约已经通过单克隆抗体（mAbs）鉴定了约10种特异性于B细胞的细胞表面分子，对一些分子的原始特性鉴定后发现它们在非B细胞中也存在表达。它们被称为CD抗原。下面列举了B细胞表面的一些特殊标记物。

CD19

CD19，也称为B淋巴细胞抗原CD19或B淋巴细胞表面抗原B4，早期出现，并在其分化过程的所有阶段都由基本上所有B系细胞表达，通过放大Src家族激酶活性来调节细胞内信号传导。然而，CD19并不是一种严格特异性的标记物，因为它也可能在单核细胞或单核细胞样细胞中以较低水平存在，并且在一些髓系白血病中也可能存在。

CD20

CD20，也称为B淋巴细胞表面抗原B1，是一个线性分子，具有四个跨膜结构域，是由Nadler等人首次描述的第一个成熟B细胞特异性分子 ^[5]。CD20的功能尚不清楚，尽管有迹象表明它可能参与离子输送，特别是氯离子。该分子是在治疗B系恶性肿瘤时的第一个高度成功的生物治疗靶点。

CD21

CD21，也称为补体受体2型，是一个富含半胱氨酸重复序列的长分子，可以用作补体受体。在成熟的B细胞中，它捕获免疫复合物并将其带到BCR附近，以进行潜在的抗原表位识别和在体液免疫反应期间的B细胞激活。CD21还是与CD19相互作用的C3d和EB病毒受体，能够生成跨膜信号，并在微环境中向B细胞传递炎症反应信息。在一些T细胞上，CD21的表达非常低，这可能导致EB病毒相关T细胞淋巴瘤的发生 ^[6]。

CD22

CD22，也称为B细胞受体CD22，是IGSF的一员。IGSF是由两个非常相似的链的异二聚体组成，具有五个或七个细胞外结构域和长的内吞尾巴，携带ITAM和对抗性ITIM。这两种分子似乎是通过同一转录本的差异剪接产生的。CD22最初在B细胞前体细胞的胞质中表达，然后达到细胞表面。CD22也在嗜碱性粒细胞上表达。CD22作为一种哺乳动物α2,6-链脑苷酸的凝集素，调节滤泡B细胞的存活，并负调节信号传导。

CD23

CD23是一种II型跨膜糖蛋白，具有类似于凝集素的胞外C端。它是激活的B细胞上的低亲和力IgE受体，影响IgE的产生。细胞的细胞外部分可以分解，并向B细胞提供增殖的信号。它还通过其粘附性质参与细胞间相互作用。

CD24

CD24，也称为信号转导蛋白CD24，是最早被鉴定出来的全B细胞分子之一，但是这种独特的GPI锚定的糖蛋白的功能尚不清楚。通过结合类似于凝集素的配体到CD24的糖基，可以触发信号，通过从GPI锚定的产物释放的第二信使传导来传递信号 ^[7]。

此外，还有一些其他作为B细胞表面标记物的CD抗原，包括CD40、CD72和CD79a、b。

2.2 T细胞

T细胞，也称为T淋巴细胞（因为它们在一个称为胸腺的小器官中发育），是一种淋巴细胞（白细胞的一个亚型），负责各种其他免疫反应。这些反应包括：直接攻击细菌、病毒或异种组织等外来物质，增强B细胞的反应并产生被称为细胞因子的物质，引导其他免疫细胞的反应和活动。

通常情况下，体内的T细胞可分为两大类：辅助T细胞和细胞毒性T细胞。辅助T细胞（TH细胞），也称为CD4+ T细胞，因为它们在细胞表面表达CD4糖蛋白，协助其他白细胞进行免疫过程，包括将B细胞分化为浆细胞和记忆B细胞，以及激活细胞毒性T细胞和巨噬细胞。细胞毒性T细胞（TC，杀伤性T细胞），也称为CD8+ T细胞，因为它们在细胞表面表达CD8糖蛋白，可摧毁病毒感染的细胞和肿瘤细胞，并且还与移植排斥有关。在本节中，我们列举了一些T细胞的CD抗原标记，并希望这些标记物能为您提供帮助。

CD4和CD8

CD4和CD8是TCR的共受体。它们检查TCR凹槽中呈现给TCR的肽段是否是与II型MHC相关的外源性肽段或与I型MHC相关的内源性肽段。T细胞主要是单阳性，少数双阳性和双阴性。在单核细胞中也可以看到CD4dim的表达。

CD2

CD2是一个泛T细胞抗原，也称为LFA2，它与红细胞表面的配体CD58结合。它的主要功能是粘附和信号传导。

CD3

T细胞的标记物是TCR或T细胞受体，它是由α链和β链或γ链和δ链组成的单一异二聚体。这些链中的每一条都属于IGSF，具有恒定和可变域。可变域由VDJ和VJ片段组成，分别位于染色体7和14上。为了在识别抗原后在细胞表面表达并激活T细胞，TCR需要CD3复合物的支持，与TCR关联的CD3分子携带10个ITAM。它们作为二聚体信号分子δ ε、γ ε和ζ或ζ m，可以被Src家族激酶Lck磷酸化，作为抗原识别的最早信号。我们通常通过细胞内CD3来检测早期T细胞，它依赖于ε链的检测。值得注意的是，这也识别了一些NK细胞。

CD1a

CD1a属于MHC I抗原家族，可以向T细胞呈现脂质抗原，从而介导对许多微生物脂质抗原的适应性免疫。CD1a是位于胸腺皮质中的成熟T细胞的特征。它属于一个检查点分子，无法再分化为NK细胞或DC细胞。该分子还在表皮朗格汉斯细胞中表达。

CD5

CD5是一种泛T细胞抗原，是一种I型跨膜糖蛋白，属于富含半胱氨酸的清道夫受体超家族。CD5从早期T细胞前体细胞中开始表达。此外，少数B细胞亚群（B1）也表达CD5。这种分子似乎对TCR和BCR信号传导具有负面影响，从而参与某些肿瘤的增殖。

2.3 天然杀伤细胞（NK细胞）

天然杀伤细胞（NK细胞）是一种对固有免疫系统至关重要的细胞毒性淋巴细胞。其细胞质中的小颗粒含有穿孔素和蛋白酶等特殊蛋白质。长期以来，人们认为NK细胞缺乏表面抗原，因此被称为“光滑淋巴细胞”。实际上，NK细胞表达大量受体。

CD16和CD56

用于定义NK细胞的两种最常用的抗原是：CD16和CD56。NK细胞上的CD16与粒细胞上先前描述的胞外分子相同，但它是完全跨膜的，具有ITAM的胞质尾巴，而不是通过GPI锚定附着。CD56，也称为神经细胞粘附分子，最初在神经细胞上鉴定，具有五个细胞外远端IGSF结构域和两个近端纤连蛋白类III结构域。CD56能够在两个细胞之间或同一细胞上进行同源二聚化。它为突触生长和神经肌肉相互作用提供了重要信号。CD56对NK细胞的影响可能是粘附。CD56的表达水平将NK细胞分为细胞毒性NK细胞（CD56弱）和细胞因子NK细胞（CD56强）。CD56也在活化的CD3+ T细胞上表达。

CD94

NK细胞表面以同源二聚体或与NKG2A异二聚体的形式显示。MHC I分子HLA-E抗原具有选择性的亲和性。一旦CD94-NKG2A复合物与配体结合，它对NK细胞具有强烈的抑制能力。虽然CD94和二聚体的作用机制不同，但它们也具有抑制能力。这可能与病毒逃避NK细胞有关。

CD160

在细胞毒性NK细胞、γ/δ T细胞以及少量CD8明亮αβ T细胞中，以GPI或跨膜的形式表达，含有蛋白酶和穿孔素。它还可以在小肠上皮的CD8+ T细胞中表达。在NK细胞中，CD160主要在细胞毒性亚群（CD56dim/CD16+）中表达，增强细胞的活化和细胞毒性，并激活IFN-γ、IL-6、IL-8和TNF-α的分泌。CLL中的一些B细胞可以表达CD160。这会增强细胞的存活和活化，导致IL-6的产生。

3. CD抗原在癌症诊断和治疗中的应用

CD抗原，也称为CD标记物，不仅仅是细胞表面的标记物。CD抗原可以以多种方式发挥作用，在生物体的免疫反应中至关重要。它们经常作为细胞的受体或配体，引发信号级联并改变细胞的行为。一些分化簇抗原不仅在细胞信号传导中起作用，还有其他功能，比如细胞粘附。

除了监测感染和免疫状态外，CD抗原还可以用于检测称为肿瘤的细胞异常增长 ^[8]。肿瘤可以是良性、恶性（癌性）或癌前病变，并且具有科学家可以用来识别的CD标记。正如Nair Anila KA的研究中所述，CD99可以诊断为肿瘤的CD标记。

CD标记物不仅在癌症的诊断中起着关键作用，还可以帮助确定哪种类型的治疗可能最成功，并通过监测相关CD标记物的变化来衡量治疗的有效性。此外，研究人员现在能够创造一种防御性蛋白质，即单克隆抗体（mAb），与特定的CD抗原相匹配 ^[9]。这些克隆的抗体模仿身体产生的抗体，并可用于通过一种称为靶向免疫疗法的治疗形式来对抗癌症 ^[10]。