GIPR蛋白：糖和脂肪代谢的重要调控者，糖尿病、肥胖症“救星”?
日期：2023-06-15 10:33:53
最近，GIPR靶点备受关注。Pharmsnap发布的最新临床数据表明，GIPR靶点的药物Tirzepatide（替尔泊肽；2022年批准上市）在中国已处于申请上市阶段，主要用于治疗2型糖尿病、肥胖症及心血管疾病等。GIPR属于G蛋白耦联受体家族（GPCR）。多个GPCR分子已被报道在多种疾病调控中发挥重要功能（点击查看以往文章报道：如GCGR）。
目前，国内外对GIPR的研究着重于其与糖代谢及脂肪代谢的关系。大量数据表明GIPR有望成为临床治疗肥胖症和糖尿病的“救星”。最新研究揭示，GIPR还参与了胃肠道神经内分泌肿瘤（NETs）的发生和发展。那么，GIPR作为GPCR家族中的一员，在糖代谢和脂肪代谢中是如何发挥调控作用？今天，我们一起揭晓！
1. 什么是GIPR？
胃抑制肽受体（Gastric inhibitory polypeptide receptor，GIPR）是GIP的受体，亦是具有7个跨膜域的G蛋白耦联受体（点击查看专题报道：跨膜蛋白系列三：G蛋白偶联受体）[1]。人GIPR基因位于19号染色体的q 13.3，分子量约为50KD。结构上，GIPR的N端含一个连续糖基化序列（N-X-S/T）和一个第三细胞质环，C端富含苏氨酸和丝氨酸，为潜在的磷酸化位点（图1）[2-4]。
GIPR在胰腺细胞、胃、小肠、脂肪组织、肾上腺皮质、心脏、垂体、骨骼、肺和脾脏等组织均有表达。在胰岛中只有a和β细胞表达GIPR。GIPR通过激活G蛋白，活化的G蛋白使细胞内cAMP水平和Ca2+水平提高，通过PI3K、PAK、PKB等信号通路对下游基因进行表达调控 [2-4]。
当人体摄入食物后，GIPR信号能够促进胰岛素的分泌，从而使得血糖水平降低。同时，GIPR还能够影响脂肪细胞的存储和代谢，以及肝脏中的葡萄糖合成和释放。大量研究揭示，GIPR在调控胰岛素分泌、血糖和脂代谢方面扮演着重要的角色，对维持正常的代谢状态至关重要 [5]。
图1. GIPR的结构 [4]
2. GIPR的配体
GIPR的配体是葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP，glucose-dependent insulinotropic polypeptide）。GIP是由小肠上段的K细胞分泌的肠促胰岛素。肠促胰岛素主要包括GIP和胰高血糖素样肽-1（GLP-1，glucagon-likepeptide-1），它们分别通过作用于β细胞相应受体GIPR和GLP-1R，进而调控β细胞分化增殖、胰岛素合成与分泌等，发挥其主要作用（图2） [6]。GIP具有促进胰岛素分泌并改善其敏感性，增加GLP-1的分泌，上调p细胞相关基因的表达，促进胰岛细胞的增殖，延迟胰岛素清除，促进神经修复等功能。GIP的表达主要受RFX6，PDX1，GATA-4和ISL1等转录因子的调节 [6-10]。
GIP与GIPR结合，使G蛋白的构象改变，激活腺苷酸环化酶（AC），释放cAMP，使细胞内的cAMP浓度升高，并激活PAK信号通路，从而提高控制胰岛素合成分泌的关键蛋白质（如CREB）磷酸化程度，最终促进葡萄糖刺激后胰岛素的分泌。GIP需要与细胞表面相应的GIPR结合才能发挥生物学效应。因此，GIPR是GIP发挥作用的关键 [10]。
图2. GIP和GLP-1作用于β细胞相应受体GIPR和GLP-1R[6]
3. GIPR-GIP调控的相关信号通路
近年来，GIPR-GIP通路的重要性逐渐被重视。GIPR信号通路涉及许多生理过程，包括胰岛增殖、能量代谢调节、肠道功能调控，与脂肪组织中脂质积累、胰岛素抵抗等密切相关。目前，GIPR-GIP诱导的下游相关信号分子通路有待进一步阐明。
在脂肪等细胞中的研究显示，GIPR-GIP激活CREB、TORC2或胰岛素，协同促进PKB磷酸化等途径，促进脂蛋白脂肪酶LPL，从而促进脂肪堆积（图3） [11-12]。GIP还能促进脂肪组织中IL-6的表达，从而诱导胰岛素抵抗。GIPR-GIP还可通过MAPK、Akt和FoxO1通路降低caspase3和bax基因的活性，发挥促增殖和抗凋亡的作用 [11-13]。
另有报道，激动GIPR-GIP信号通路能驱动肥胖状态下瘦素（leptin）抵抗的发生。GIP通过激活下丘脑中Epac/Rapl信号通路，抑制瘦素受体信号通路分子的激活，促进瘦素信号通路负性调节因子的表达，抑制瘦素诱导的阿片黑素促皮质素原（proopiomelanocortin，POMC）神经元激活，从而诱导中枢瘦素抵抗的发生。因此，抑制GIPR-GIP信号通路可作为减肥的新靶点 [14-15]。
此外，GIPR-GIP经Akt信号通路上调TCF4进而增强GIPR表达，形成正反馈加强GIP信号，提高β细胞增殖和胰岛素分泌的功能，维持血糖稳态。因此，在胰岛素抵抗阻断Akt及上游信号通路时，GIPR有望作为改善胰岛β细胞功能障碍的靶点 [16-17]。
图3. GIPR-GIP调控的相关信号通路 [12]
4. GIPR在糖尿病、肥胖症等疾病中的作用
GIPR在血糖调节和能量代谢方面扮演着关键角色。另外，GIPR与GLP-1R相似，在控制食欲和体重方面具有潜在的效果。GLP-1R受体是目前糖尿病治疗中广泛使用的靶点之一，它能够减少食欲，从而帮助糖尿病患者减轻体重和控制血糖水平。因此，GIPR作为GLP-1R的近亲，GIPR成为了一个非常重要的治疗靶点，有望帮助控制肥胖、糖尿病等代谢性疾病的发生和发展。
4.1 GIPR和糖尿病
糖尿病是一种常见的代谢性疾病，主要分为1型糖尿病（T1DM）、2型糖尿病（T2DM）、特异型和妊娠型糖尿病4种。糖尿病患者中，90%以上为2型糖尿病。研究发现，高脂膳食诱导肥胖（diet-induced obesity，DIO）小鼠血清GIP水平较对照组小鼠相比显著升高。肥胖和糖耐量受损患者的GIP水平较健康人群也显著高 [18-20]。
另外，健康人血浆GEP（Gene Expression Profile）水平与BMI（Body Mass Index）、胰岛素抵抗等指标呈正相关。采用多种途径阻断GIR-GIPR信号通路后，包括基因敲除、注射单克隆抗体、使用拮抗剂以及疫苗接种等方法，均能显著减轻DIO小鼠的体重，减少脂肪含量，改善胰岛素抵抗等代谢相关异常 [18-20]。
4.2 GIPR和肥胖
越来越多的研究表明，在肥胖者体内观察到GIPR-GIP轴功能的受损。进一步的研究提示，GIPR-GIP能促进人皮下脂肪细胞和小鼠脂肪细胞中IL-1beta的合成和分泌 [21-23]。
相反，阻断GIPR-GIP的信号通路，包括给小鼠侧脑室注射GIPR抑制剂或者采用GIPR敲除小鼠，小鼠摄食减少，体重减轻，脂肪含量减少，血清和脂肪组织中瘦素和IL-6等炎症因子水平降低，同时脂肪组织的脂质氧化增强 [21-23]。
4.3 GIPR和其它疾病
在食物成瘾、肢端肥大症和胃肠道神经内分泌肿瘤（gastrointestinal neuroendocrine neoplasm，GINEN）等情况中，GIPR-GIP通路的异常激活特别常见。在进行糖耐量试验时，GIPR-GIP异常激活与生长激素（GH）反常升高有关。GIP与肾上腺皮质腺瘤及垂体GH腺瘤异位表达的GIPR结合后，促进相应激素分泌增加及细胞增殖；部分生长抑素受体阴性的GINEN高表达GIPR [24-27]。
此外，在GINEN肿瘤组织中，GIPR和SSTR2的表达显著高于正常对照组织。GINEN与正常组织中，GIPR表达量的比值即GIPR相对表达量显著高于SSTR2相对表达量。这些发现提示，GIPR可以作为一个候选的肿瘤标记物应用于GINEN的诊断 [24-27]。
5. GIPR的临床在研药物
目前，国内外高达40多款GIPR靶点药物临床研究正在进行中（表1），包括礼来（Ei Lilly）、安进（Amgen）、浙江道尔生物、华东医药、杭州先为达生物等。药物形式更是包括了单抗、双抗、多肽偶联药物（PDC）、融合蛋白等。这些药物的作用机制大多是激动或拮抗GIPR，同时有些还具有GLP-1R激动剂、GCGR激动剂和NPY受体调节剂等作用。如前所述，已有1款GIPR靶点药物获批上市。当前，GIPR作为糖代谢和脂肪代谢的重要调控者，有望在糖尿病、肥胖、代谢综合征、心血管疾病等多个领域展现出广泛的应用前景，对神经内分泌肿瘤也有潜在的治疗作用。总之，GIPR是一个值得关注的重要靶点，相信未来还将有更多的药物涌现。
| 药物 | 靶点 | 作用机制 | 在研适应症 | 药物最高研发状态（全球) | 药物类型 | 在研机构 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Tirzepatide替尔泊肽 | GIPR+GLP-1R | GIPR激动剂；GLP-1R激动剂 | 2型糖尿病；超重；阻塞性睡眠呼吸暂停综合征；心血管疾病；肥胖 | 批准上市 | 合成多肽 | Ei Lilly & Co；Ei Lily Japan KK；礼来苏州制药有限公司 |
| Retatrutide | GCGR +GIPR | GCGR激动剂；GLP-1R激动剂 | 心血管疾病；肥胖；超重；2型糖尿病 | 临床3期 | 合成多肽 | Ei Lilly & Co；礼来苏州制药有限公司 |
| Maridebart Cafraglutide | GIPR+GLP-1R | GIPR拮抗剂；GLP-1R激动剂 | 2型糖尿病；肥胖；超重 | 临床2期 | 多肽偶联药物(PDC) | Amgen, Inc. |
| LY-3537031 | GIPR+GlP-1R | GIPR激动剂、GLP-1R激动剂 | / | 临床1期 | 合成多肽 | Ei Lilly & Co |
| CT-388 | GIPR+GlP-1R | GIPR激动剂、GLP-1R调节剂 | 糖尿病；2型糖尿病；肥胖；非酒精性脂肪性肝炎 | 临床1期 | 合成多肽 | 卡默療法股份有限公司 Carmot Therapeutics, Inc. |
| DR10627 | GIPR+GlP-1R | GIPR激动剂、GLP-1R调节剂 | 糖尿病；非酒精性脂肪性肝炎 | 临床1期 | 合成多肽 | 浙江道尔生物科技有限公司 Zhejiang Doer Biologics Co.,Ltd. |
| GMA-106 | GIPR+GlP-1R | GIPR拮抗剂、GLP-1R拮抗剂 | 肺沉着症；2型糖尿病；非酒精性脂肪性肝炎；肥胖；超重 | 临床1期 | 双特异性抗体 | 鸿运华宁（杭州）生物医药有限公司 Gmax Biopharm LLC |
| Maridebart | GIPR | GIPR拮抗剂 | 肿瘤 | 临床阶段不 | 单克隆抗体 | / |
| Efocipegtrutide | GIPR+GlP-1R | GIPR激动剂、GLP-1R激动剂 | / | 临床阶段不 | 融合蛋白 | / |
| DR10628 | GIPR+GlP-1R | GIPR激动剂、GLP-1R激动剂 | 糖尿病；非酒精性脂肪性肝炎 | 临床前 | 融合蛋白 | 浙江道尔生物科技有限公司 Zhejiang Doer Biologics Co.,Ltd. |
| HDM-1005 | GIPR+GlP-1R | GIPR激动剂、GLP-1R激动剂 | 糖尿病；肥胖 | 临床前 | 双特异性抗体 | 华东医药股份有限公司 Huadong Medicine Co., Ltd. |
| 111In-3BP tracer | GIPR | GIPR拮抗剂 | 神经内分泌肿瘤 | 临床前 | 合成多肽 | 3B Pharmaceuticals GmbH |
| DR10625 | FGF21 + GIPR + GLP-1R | FGF21 调节剂、GIPR激动剂、GLP-1R激动剂 | 肥胖；2型糖尿病；非酒精性脂肪性肝炎 | 临床前 | 融合蛋白 | 浙江道尔生物科技有限公司 Zhejiang Doer Biologics Co.,Ltd. |
| XW-017 | GIPR | GIPR激动剂 | 肥胖；2型糖尿病；非酒精性脂肪性肝炎 | 临床前 | 合成多肽 | 杭州先为达生物科技有限公司 Hangzhou Sciwind Biosciences Co., Ltd. |
| LBT-6030 | GIPR+GlP-1R | GIPR激动剂、GLP-1R激动剂 | 糖尿病 | 临床前 | 生物药 | Longevity Biotech, Inc. |
| 3B-402 | GIPR | GIPR调节剂 | 神经内分泌肿瘤 | 药物发现 | 合成多肽 | 3B Pharmaceuticals GmbH |
| 3B-401 | GIPR | GIPR调节剂 | 神经内分泌肿瘤 | 药物发现 | 合成多肽 | 3B Pharmaceuticals GmbH |
| ZP-3022(Zealand Pharma A/S) | GCGR + GIPR + GLP-1R + NPY receptor | GCGR调节剂、GIPR激动剂、GLP-1R激动剂 | / | 临床前 | 生物药 | / |
| ZP-1-98(Zealand Pharma A/S) | GIPR | GIPR激动剂 | / | 临床前 | 生物药 | / |
| CYT-014-GIPQb | GIPR | GIPR调节剂 | / | 药物发现 | 生物药 | / |
表1：GIPR的临床在研药物（部分）
为鼎力协助科研和药企人员针对GIPR在糖尿病、肥胖症、肿瘤临床应用中的研究，CUSABIO推出GIPR活性蛋白（Code: CSB-MP009438MO1; Code: CSB-MP009438RA1）产品，助力您在GIPR机制方面的研究或其潜在临床价值的探索。
j9九游会登录入口首页CUSABIO蛋白GIPR
High specificity was validated by SDS-PAGE. SDS-PAGE (reduced) with 5% enrichment gel and 15% separation gel.
Immobilized Mouse Gipr at 2μg/mL can bind Anti-Mouse Gipr recombinant antibody (CSB-RA009438MA1MO), the EC50 is 8.622-11.36 ng/mL.
High specificity was validated by SDS-PAGE. SDS-PAGE (reduced) with 5% enrichment gel and 15% separation gel.
Immobilized Rat Gipr at 2μg/mL can bind Anti-Mouse Gipr recombinant antibody (CSB-RA009438MA1MO), the EC50 is 6.946-8.740 ng/mL.
High specificity was validated by SDS-PAGE. SDS-PAGE (reduced) with 5% enrichment gel and 15% separation gel.
Immobilized Macaca fascicularis GIPR at 2μg/mL can bind Anti-GIPR recombinant antibody (CSB-RA009438MA1HU)，the EC50 is 12.66-13.86 ng/mL.
High specificity was validated by SDS-PAGE and SEC-HPLC. SDS-PAGE (reduced) with 5% enrichment gel and 15% separation gel.
Immobilized Human GIPR at 2μg/mL can bind Anti-GIPR recombinant antibody (CSB-MP009438HU1d7)，the EC50 is 16.18-18.70 ng/mL.
j9九游会登录入口首页CUSABIO抗体GIPR
参考文献：
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