死亡受体主导的细胞凋亡

在上两章中我们综合阐述了细胞凋亡的概念，以及详细探讨了细胞凋亡的内部线粒体途径和内部内质网途径，本篇文章将带来死亡受体主导的细胞凋亡机理，希望有助于科学探讨。

1.细胞凋亡的概念

2.细胞凋亡的分类

2.1细胞凋亡的内部线粒体途径

2.2细胞凋亡的内部内质网途径

2.3细胞凋亡的外部死亡受体途径

死亡受体（DR）属肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族，共同拥有富含Cys的胞外结构域和胞内死亡结构域（DD）。当死亡受体与特定的死亡配体结合后，其接收胞外的死亡信号，激活细胞内的凋亡机制，诱导细胞凋亡。目前所知的死亡受体—配体主要有Fas（APO-1、CD95）—FasL（CD95L），TNFR1（DR1）—TNF，TRAILR1（DR4）—TRAIL（APO-2L），TRAILR2（DR5）—TRAIL（APO-2L），DR3（APO-3、TRAMP）—TL1A等。目前凋亡的死亡受体信号通路主要有3条：Fas、TNFR1、TRAIL。

2.3.1Fas信号通路径

当FasL同源三聚体复合物与Fas结合时启动Fas—FasL介导的外部死亡受体途径的细胞凋亡。在信号传导的过程中，与配体结合的3个Fas受体分子形成三聚体，细胞内的DD聚集成簇募集FADD、Daxx、FAP-1、FLIP等相关蛋白。FADD通过死亡效应结构域DED募集pro-caspase8形成死亡诱导信号传导复合物（DISC），DISC中的pro-caspase8自我剪切成具有活性的Caspase8。FLIP包含DED，能够整合到死亡受体的DISC中，FLIP通过竞争性结合FADD上的DED或Caspase8上的DED从而抑制pro-caspase8的激活。

在不同类型的细胞中Caspase8激活Caspase3的途径也有很大差异。在I型细胞中DISC复合物激活大量的Caspase8，Caspase8激活Caspase3，Caspase3作用于各种可以引起细胞凋亡的底物，从而导致细胞凋亡；在II型细胞中只有少量的Caspase8被激活，活化的Caspase8可以激活Bid转化成tBid，tBid转移至线粒体膜，激活Bcl-2家族促凋亡因子抑制Bcl-2家族抗凋亡因子，通过线粒体途径接到细胞凋亡。此外，Fas的DD结构域募集的Daxx还可以激活JNK信号通路，通过线粒体途径和增强促凋亡基因例如p53、Fas、FasL的转录表达介导细胞凋亡。

2.3.2TNFR1信号通路

TNF三聚体与TNFR1结合后诱导TNFR1的DD聚集募集衔接蛋白TRADD，TRADD可募集TRAF2、RIP和FADD等信号分子。TRAF2和RIP可激活NF-κB和JNK/AP信号通路，而FADD可以激活Caspase级联反应，衔接蛋白TRADD募集信号分子的差异，决定了细胞的生存或死亡。

衔接蛋白TRADD与FADD结合后，FADD通过DED募集并激活pro-caspase8，形成具有活性的Caspase8，Caspase8引发Caspase级联反应介导细胞凋亡；FADD同时可募集FLIP，抑制释放活性Caspase8。当衔接蛋白TRADD通过DD与RIP结合时，激活TNFR相关因子（TRAF-2），TRAF-2可以结合TRAF-1，募集cIAPs，形成的复合物抑制Caspase8的活性和释放，从而抑制细胞凋亡；此外TRAF-2可以激活NF-κB诱导激酶（NIK），继而通过磷酸化作用激活IκB激酶（IKK），IKK磷酸化IκB，释放NF-κB，然后转位至胞核，激活抗凋亡基因例如cIAP、FLIP、Bcl-XL的表达，促进细胞生存。

2.3.3TRAIL信号通路

TNF相关的凋亡诱导配体（TRAIL）属于II型跨膜蛋白。目前为止，发现至少5种TRAIL受体TRAILR1（DR4）、TRAILR2（DR5）、TRAILR3（DcR1）、TRAILR4（DcR2）、OPG。TRAIL受体可分为两类，一类为诱骗受体TRAILR3、TRAILR4、OPG，另一类为死亡受体TRAILR1、TRAILR2。诱导受体主要存在于正常细胞中，当与配体TRAILR结合后，可形成无功能的复合物，阻碍细胞凋亡。TRAILR1、TRAILR2在癌细胞中的表达量明显增高，与配体TRAIL结合后，通过DD与FADD结合，募集pro-caspase8，形成DISC，DISC中的pro-caspase8自我剪切成具有活性的Caspase8，Caspase8通过与Fas相似的Caspase途径和线粒体依赖途径激活Caspase3，从而介导细胞凋亡。

▲死亡受体介导细胞凋亡的信号通路

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往期回顾：线粒体主导的细胞凋亡

                      内质网主导的细胞凋亡

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