肿瘤标志物

1. 什么是肿瘤标志物？

肿瘤标志物是存在于血液、尿液、骨骼和其他器官的肿瘤细胞或非肿瘤细胞中的生物标志物，指示了癌症的发生、进展和复发。大多数肿瘤标志物是蛋白质，然而近年来，基因表达模式、DNA变化甚至长链非编码RNA也被用作肿瘤标志物。同时，肿瘤标志物检测被视为伴随诊断测试，其结果应进一步通过活检或其他方式进行证实。

2. 肿瘤标志物的功能

肿瘤标志物应用于以下领域：

检测：您可以通过特定的肿瘤标志物筛查特定的症状，及时发现侵袭物。

诊断：帮助验证特定肿瘤，如某些脑肿瘤。

分期：您可以通过肿瘤标志物的位置监督肿瘤的分期，用于转移，并在治疗后监测肿瘤的逃逸，以防止复发。

确认个体化医学：指导药物治疗，减少不必要治疗的损害。

预后：验证治疗效果，帮助规划手术后患者的未来。

3. 如何分类肿瘤标志物？

根据其化学和免疫学特性，肿瘤标志物可以分类为胚胎蛋白，如AFP（α-胎蛋白）、肿瘤相关抗原或糖抗原，如CA（癌胚抗原）、激素（HCG人绒毛膜促性腺激素）、酶和同工酶（PAP前列腺酸性磷酸酶）、特殊血清蛋白（铁蛋白）、原癌基因和抗癌基因（p53），其他（BCR-ABL融合基因）。

根据其来源，肿瘤标志物还可以分类为由原始肿瘤组织产生的标志物，如AFP，或者由后续组织产生的标志物，如白细胞介素受体和肿瘤坏死因子受体（TNF）。

4. 肿瘤标志物的机制和检测

传统的检测肿瘤的方法包括磁共振成像扫描、乳腺X线摄影、超声检查、计算机断层扫描、肿瘤标志物测试和活检。在进行肿瘤标志物测试时，实验室技术人员会使用不同的免疫测定、生物测定或化学测定技术，在多个样本中随时间测试一些特定的肿瘤标志物。其机制和检测如下：

激活或升高的肿瘤标志物表达表明存在癌症。我们可以使用qPCR或FISH技术检测DNA/RNA的表达，使用WB、IHC或ELISA技术检测蛋白质的表达。

肿瘤标志物的结构突变表明存在癌症。结构突变包括基因扩增、易位和倒位，可以通过qPCR或FISH技术检测。对于蛋白质水平，我们可以采用WB、ELISA或IHC技术进行检测。

5. 癌症常用的肿瘤标志物

肿瘤标志物广泛用于实验室测试，尽管其中一些符合设定标准，而一些则不符合。在这里，我们尽可能完整地列出了常见的肿瘤标志物（表1）。

表1. 临床常用肿瘤标志物

我们将特别介绍肿瘤标志物在几种最常见癌症中的应用，如下所示：

乳腺癌：它是美国妇女中第二常见的癌症类型。迄今为止，有三种类型的乳腺癌：Luminal型、HER2型和基底样型。其肿瘤标志物包括：HER2，其基因扩增或蛋白质过度表达导致肿瘤；CA15-3，在肿瘤发生或妇女怀孕时其表达升高 ^[1]。仅有8%的乳腺癌是遗传性的 ^[2]。治疗包括放射治疗和乳房切除等。

HER2也被称为受体酪氨酸蛋白激酶erbB-2，它是人类表皮生长因子受体家族的一员。基因拷贝数异常会导致20-30%的乳腺癌 ^[3]。我们可以使用特定的FISH探针检查基因拷贝数，或使用特定抗体检测蛋白质水平。HER2阳性类型将刺激PI3K/AKT途径和RAS/RAF/MAPK途径，可以通过使用单克隆抗体Herceptin阻断。此外，HER2过表达可能出现在卵巢癌、肺癌和胃癌中。

此外，在基底样型乳腺癌患者中，Notch和Wnt/β-连环蛋白信号通路失调，EGFR被确定为该通路的标志物。而Luminal型乳腺癌患者则携带雌激素（ER）通路的异常调节。

前列腺癌：它是男性中最常见的癌症类型，也是男性癌症死亡的第二大原因。 PTEN和NKX3.1水平不足会导致p27水平下降，凋亡减少和增殖增加。其肿瘤标志物为：PSA，在癌症发生时在血液中升高。治疗包括手术、放射治疗、激素治疗等。PSA也被称为前列腺特异性抗原，可以通过特定的抗体检测。血液中PSA水平的增加可以在患有前列腺癌和非前列腺癌但有炎症的人群中找到。

肺癌：有两种类型的肺癌：非小细胞肺癌（占85%）和小细胞肺癌（占15%）。吸烟是这种疾病的主要原因。其肿瘤标志物包括ALK，它的重排导致ALK与EML4基因融合 ^[4]；PD1及其配体PD-L1，它们在肿瘤发生时升高表达，占NSCLC病例的53%-62%[5]。治疗包括手术、化疗、靶向治疗等。靶向治疗，如单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂，可以减少对正常细胞的伤害。

非小细胞肺癌的分子机制包括激活一些基因，如ALK、EGFR、RAS，以及失活肿瘤抑制基因，如p53。当ALK-EML4融合在一起时，使得ALK持续激活，从而导致侵袭、增殖增加和凋亡减少。EGFR的突变或过表达导致增殖增加。RAS的突变传递生长信号。p53的失活导致增殖增加和凋亡减少。

无定型淋巴瘤受体酪氨酸激酶（ALK）基因位于2p23，是一个容易断裂的热点区域，它可以与EML4倒位，导致非小细胞肺癌。与此同时，它也可以与其他基因重排，引起其他恶性肿瘤 ^[4][6]。我们可以使用特定的FISH探针检查突变。

慢性髓样白血病：这是骨髓疾病，因为它在骨髓中产生过多的白细胞，可能逐渐影响血细胞。这是55岁以上的人群中最多见的疾病，儿童中很少见。超过90%的CML患者都有费城染色体，导致BCR-ABL融合基因的产生，从而使ABL持续激活，通过JAK-STAT和MAPK信号通路调节下游基因 ^[7]。治疗包括靶向酪氨酸激酶抑制剂如伊马替尼、手术等。其肿瘤标志物包括：BCR/ABL，EVI1/AML1等。

BCR，也被称为断裂簇区域，位于22q11，ABL（Abelson）位于9q34，编码非受体酪氨酸激酶。BCR/ABL融合消除了ABL的负调控，导致串联基因磷酸化并抑制凋亡。我们可以使用特定的FISH探针检查突变。此外，异常还存在于淋巴细胞白血病和骨髓瘤患者中。

EVI1，也被称为生态病毒整合位点1，位于3q26.2。它可能增加基因拷贝数，导致过表达，或重排并与AML1基因融合，阻止分化和凋亡。我们可以使用特定的FISH探针或特定抗体检测突变 ^[8]。

肝癌：它是最致命的癌症之一，包括胆管癌（胆管癌）和肝细胞癌（HCC）。HCC占80%的病例，包括慢性乙肝或丙肝感染以及肝硬化。乙肝占90%的肝细胞癌，可以通过特定疫苗预防。其肿瘤标志物为：AFP。治疗包括手术、化疗等。

AFP（α-胎蛋白）是胎儿由胚胎内胚层细胞产生的糖蛋白，在健康的成年男性或女性的血液中无法检测到。AFP与其受体一致。AFP/AFPR会导致Ca ²⁺通道内流，从而提高CAMP水平，增强蛋白酶A活性和DNA扩增，进而促进肿瘤增殖 ^[9]。此外，AFP可以通过抑制树突状细胞、自然杀伤细胞和T淋巴细胞的功能来诱导免疫逃逸，因此升高的水平表明原发性肝癌或生殖细胞肿瘤，引起了对肝癌免疫治疗的更多关注 ^[10]。可以通过特定抗体检测。

结直肠癌：结肠帮助我们吸收营养并排出体外，而结直肠癌包括结肠癌和直肠癌，在西方国家是致命的癌症之一。它可能是由遗传等引起的。如果及时发现并切除息肉，疾病不会进一步恶化。其肿瘤标志物有CEA、M2-PK、PD-L1等。治疗包括靶向治疗、手术等。

它涉及一系列基因变化，包括激活K-Ras等癌基因以及失活的肿瘤抑制基因，如p53、DCC/Smad4和APC。它还与基因突变和遗传综合征相关。

目前，PD1、PD-L1和CTLA4已获批用作检查点抑制剂。PD1通路是肿瘤逃逸的信号通路。PD-L1（程序化死亡配体1）作为其配体，可以抑制T效应细胞杀伤肿瘤细胞，通过免疫组织化学（IHC）进行定量。然而，由于异质性或其他原因，它有时会漏掉一些免疫治疗的潜在患者。结合肿瘤突变负荷（TMB，是由体细胞突变产生的新抗原，可以产生一些免疫应答，但被免疫检查点阻断，这是由下一代重测序预测的），我们可以修正或替代数据。PD-L1在多种肿瘤类型中表达，包括非小细胞肺癌和结肠癌。我们可以使用特定抗体检测突变，并使用Pembrolizumab来阻止这个通路 ^[5]。

胃癌：它形成在胃的内层，并扩散到外层。年龄增长、胃疾病和不健康的饮食会增加胃癌的风险。其肿瘤标志物包括CA19-9、CEA和HER2，因此我们可以使用特定抗体来检测癌症 ^[11][12]。Ramucirumab可以阻止肿瘤生长所需的新血管的生长。其他治疗包括化疗、放射治疗等。分子机制是胃癌与p53、APC、CDH1的突变和c-ErbB2、MET、FGFR2F的过表达有关。

肿瘤标志物CA19-9（癌胚抗原19-9）、CA72-4（癌胚抗原72-4）、CEA（癌胚抗原）对监测和预后有良好的提示。它们的升高水平可能预示着复发 ^[12]。

口腔癌：它是头颈部癌症之一。不健康的饮食，如槟榔果、烟草使用、酒精使用，人乳头瘤病毒感染会增加口腔癌的风险，应尽可能避免。该疾病的症状是口腔中的肿块，口腔或喉咙出血和疼痛，长时间无法愈合的溃疡。然而，这些症状并不意味着您已经患上口腔癌，我们可以通过CT扫描、内窥镜等进一步检测。其肿瘤标志物包括CEA、CA125 ^{[13]。治疗取决于癌症的阶段，包括化疗、手术等。}

6. 结论

得益于对肿瘤标志物的大量研究，个性化的癌症护理现在正在临床评估和患者管理中迅速成为现实。我们希望这些应用在未来能够以更高的效力和更低的价格惠及更多的人。此外，我们应该尽最大努力保护自己免受肿瘤的风险因素。