孤儿受体GPRC5D：多发性骨髓瘤MM全新潜力靶点，加码GPCR药物治疗！

1、什么是GPRC5D？

GPRC5D（G protein-coupled receptor, class C, group 5, member D）是G蛋白偶联受体（GPCRs）家族的成员之一。近年来，GPCRs作为重要的药物靶点，正成为药物发现的新方向。迄今为止，已报道的G蛋白偶联受体有近2000种，是人体中分布最广、地位最重要的膜蛋白受体。GPRC5D作为一个全新的GPCR药物靶点，暂无发现其内源性配体，属于一种孤儿受体。GPRC5D在恶性骨髓浆细胞、毛囊和肺中广泛表达，而在正常组织中，表达少量或不表达。研究显示，在多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）患者中，GPRC5D特异性高表达 ^[1]。因此，GPRC5D作为MM治疗中的关键新靶点，引起科研人员以及药企的高度关注。目前，已有多个靶向GPRC5D或基于GPRC5D的联合药物正处于临床研发阶段。这些新开发的靶点药物，主要用于多发性骨髓瘤MM治疗。因此，GPRC5D有望成为下一个治疗MM的理想靶点。

2、什么是多发性骨髓瘤（MM）？

什么是多发性骨髓瘤？多发性骨髓瘤MM是一种浆细胞癌。浆细胞存在于骨髓中，是免疫系统的重要组成部分。当骨髓内浆细胞发生恶性的增生，将引发多发性骨髓瘤MM。MM作为一种严重的血液系统疾病，可破坏骨骼和免疫系统，其临床表现千变万化，比如，骨痛、骨质疏松、肾脏病变、肺部炎症、高钙血症等等 ^[2]。目前，多发性骨髓瘤存在大量未满足的临床需求，尤其是对于BCMA低表达或BCMA阴性相关的复发患者，尚未有较好的治疗策略。但随着新兴免疫靶点分子的不断涌现，研究人员将目光投向了GPCRs家族的全新靶点——GPRC5D。

3、GPRC5D在多发性骨髓瘤（MM）中的治疗策略

近年来，多发性骨髓瘤MM的靶向治疗取得了显著进展，主要包括免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、单克隆抗体和嵌合抗原受体细胞（CAR-T）等疗法。尽管前线疗法（front-line therapy）已取得了良好的疗效，但末线疗效（multi-line therapy）十分有限。之前提到的，对于BCMA低表达或阴性的复发病例，靶向药物的疗效不容乐观。让人兴奋的是，研究发现，GPRC5D与BCMA独立表达，也就是说，GPRC5D既可单一靶向，也可以双靶向联合开发治疗药物 ^[3]。这一发现，为多发性骨髓瘤MM患者提供了新的治疗路径，使得GPRC5D的临床价值凸显。目前，GPRC5D在多发性骨髓瘤（MM）中的治疗策略，主要集中在GPRC5D CAR-T细胞治疗和联合GPRC5D的双特异性抗体治疗。

3.1 GPRC5D CAR-T 细胞治疗

GPRC5D CAR-T的MM临床治疗研究，最早来自纪念斯隆凯瑟琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSKCC）和优瑞科生物技术公司（Eureka Therapeutics）。2019年，MSKCC和优瑞科的科学家公布了一项GPRC5D CAR-T的概念验证性研究成果，研究通过免疫组织化学分析，显示GPRC5D在恶性骨髓浆细胞上表达，在正常组织的表达仅限于毛囊区域。其结果还进一步表明，在BCMA抗原丢失导致的肿瘤复发模型中，GPRC5D靶向的CAR-T疗法可以抑制肿瘤逃逸，证实了GPRC5D和BCMA独立表达的特点 ^{[3, 5]}。

这项研究预示着，新靶点GPRC5D CAR-T治疗多发性骨髓瘤的巨大前景，特别是针对接受过其他治疗后复发的患者。2021年，全球制药龙头赛诺菲（Sanofi）重金押注新靶点GPRC5D，同MSKC和Eureka优瑞科公司达成了10亿美元协议，旨在开发基于GPRC5D的潜在的多发性骨髓瘤疗法。而就在今年2月，国内首款GPRC5D CAR-T也启动一期临床试验，治疗多发性骨髓瘤或白血病。

3.2 GPRC5D 双特异性抗体治疗

GPRC5D双特异性抗体临床治疗MM的研究，主要来自强生和Eureka优瑞科公司。2021年，强生公司在ASCO会议上公布了GPRC5D/CD3双抗Talquetamab（JNJ-64407564）治疗MM的早期临床数据，其展现出强劲的疗效。这款人源化GPRC5D/CD3双特异性抗体，可同时靶向CD3和GPRC5D。GPRC5D在多发性骨髓瘤上高度表达，CD3是T细胞表面的一种蛋白质复合物，参与T细胞对抗原的识别。GPRC5D/CD3双特异性抗体，通过与T细胞表面的CD3受体相结合，将T细胞募集到肿瘤细胞附近，进而攻击GPRC5D高表达的MM肿瘤细胞。简言之，GPRC5D/CD3双抗，通过招募和激活CD3阳性T细胞，诱导T细胞介导的GPRC5D阳性MM细胞的杀伤作用，从而抑制肿瘤的生长 ^[4]。

4、GPRC5D的药物研究进展

GPRC5D作为一个新发现的靶点，现有研究和临床管线的布局还比较少，但从已公布的临床数据看，GPRC5D在多发性骨髓瘤（MM）治疗中展示出很好的疗效，颇具潜能。目前了解到的主要有4款GPRC5D靶向药物在研，主要用于多发性骨髓瘤治疗：赛诺菲、优瑞科以及MSKCC公司联合开发的MCARH109 GPRC5D CAR T-细胞疗法，临床I期；国内南京驯鹿医疗公司，近期在ClinicalTrials.gov网站登记GPRC5D CAR-T治疗，I期临床试验阶段；强生公司开发的GPRC5D/CD3双特异性抗体Talquetamab，临床II期，其I期数据显示，talquetamab治疗的总缓解率（Overall Response Rate, ORR）达到了69%；优瑞科公司正在探索的BCMA/GPRC5D双靶向的CAR-T疗法，尚处于临床前阶段。

总体而言，尽管GPRC5D尚未有抗体药物或其他治疗方法上市，临床管线均处于较早期的阶段，但是GPRC5D在MM细胞上特异性高表达，临床数据证实GPRC5D靶点本身具有很好的疗效；尤其在BCMA抗原丢失导致的肿瘤复发模型中，研究表明GPRC5D靶向的CAR T细胞具有抗肿瘤活性，在缓解BCMA逃逸介导的复发问题上，GPRC5D将是更好的特异性MM靶点。靶向GPRC5D将有潜力提升现有仅靶向BCMA双特异抗体及T细胞疗法的不足，提高多发性骨髓瘤患者的长期临床获益。因此，GPRC5D靶点也将成为GPCRs家族中，一个重要的治疗多发性骨髓瘤MM的全新靶点。

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