直击诺奖|『氧感应机制』荣获2019年诺贝尔生理或医学奖

日期：2019-10-09 09:03:12

2019年诺贝尔生理学或医学奖获得者，他们分别是来自哈佛医学院达纳-法伯癌症研究所的威廉·凯林（ William G. Kaelin, Jr.），牛津大学和弗朗西斯·克里克研究所的彼得·拉特克利夫（ Sir Peter J. Ratcliffe）以及美国约翰霍普金斯大学医学院的格雷格·塞门扎（Gregg L. Semenza）。

约占地球大气层的五分之一，对动物生命至关重要：几乎所有动物细胞中的线粒体都会利用氧气，从而将食物转化为可以使用的能量。1931年诺贝尔生理学或医学奖的获得者奧托·瓦尔堡（Otto Warburg），已经揭示了这种转化是一个酶促过程。

这些机制在演化过程中发展，以确保能给组织和细胞供应足够的氧气。在颈部两边、毗邻大血管的颈动脉体，包含了专门的细胞来感受血液中的氧气水平。1938年的诺贝尔生理学或医学奖授予了柯奈尔·海门斯（Corneille Heymans），表彰他关于血液氧气的发现——由颈动脉体所感受的血液氧气如何通过直接与大脑交流，以控制我们的呼吸频率。

HIF—进入视野

除了颈动脉体控制着对缺氧（低氧）的快速适应之外，还有其他基本的生理适应机制。早在20世纪初，人们就已经知道激素极大地影响着红细胞的生成，但这个过程本身是如何由氧气浓度控制的，仍然是个谜。

当氧气含量较高时，细胞内含有非常少的HIF-1α。

氧气调节HIF的平衡

研究的重点区域在已知对 VHL 降解具有重要作用的 HIF-1α 蛋白的特定部分，凯林和拉特克利夫都怀疑氧气感测的关键位于该蛋白结构域的某个位置。

在 2001 年，他们在两篇同时发表的文章中表明，在正常的氧气水平下，HIF-1α 蛋白的两个特定位置会添加羟基（如图）。

至此，三位诺贝尔奖获得者，已经阐明了氧气感应机制，并展示了其工作原理。

氧感应机制生理和病理学

由于几位诺贝尔奖得主的开创性工作，我们对不同的氧气水平如何调节基本的生理过程有了更多的了解。例如，剧烈运动时，此反应就发生在肌肉中。

氧感应控制细胞适应过程的例子还有很多，比如刺激新血管的生成和红细胞的产生、参与微调机体的免疫系统和许多其他生理功能。

缺氧诱导因子1（HIF-1）是一种碱性螺旋-环-螺旋-PAS结构域转录因子，在机体对低氧浓度或缺氧应答中至关重要。它由两个亚基组成：氧调节的α-亚基和组成型表达的β-亚基，存在于所有后生动物中。在氧浓度正常情况下，HIF-1α特定位置脯氨酰残基羟基化后会立即引起泛素化，接着便是亚基蛋白酶体降解。反之，在低氧条件下，HIF-1以细胞特异性表达方式调控数百个基因的转录。 HIF-1α亚基受402和564位点脯氨酸残基或二者的O₂-依赖性羟基化调节，脯氨酰羟化酶结构域蛋白2（PHD2）促进与von Hippel-Lindau蛋白（VHL）结合，从而引起泛素化和蛋白酶体降解。此外，通过抑制HIF-1（FIH-1）因子抑制803位点天冬酰胺残基O₂依赖性羟基化，可阻断300 kDa共激活蛋白（p300）与CREB结合蛋白（CBP）的结合。所以，HIF-1在缺氧条件下充当了许多缺氧诱导基因的主要调节因子。由HIF-1靶基因编码的蛋白可增强O₂供给并介导对O₂耗尽的适应性反应。尽管HIF-1被称作缺氧诱导因子1，但它不仅可以通过降低氧气利用率而且还可以通过其他刺激物（如一氧化氮或各种生长因子）来诱导一系列的适应性反应。