Cell Metabolism | PCK1类泛素化可以调控葡萄糖代谢

葡萄糖是细胞能量的主要来源，它是维持生命活动所必需的主要能量来源之一，而且其血液水平需要保持稳定的值。这是为了确保细胞获得足够的能量以支持正常功能。一旦机体无法摄入能量，肝脏就会在维持葡萄糖平衡方面发挥着关键作用，它通过动员内部营养储备和从非碳水化合物前体产生葡萄糖（糖异生gluconeogenesis）来给机体供能。

类泛素化是在翻译后增加泛素样蛋白，它与多个肝脏生理学过程有关，是蛋白质调控的重要机制。由于肝脏在维持血糖平衡中起着关键作用，由此引出一个问题，即neddylation是否参与了葡萄糖产生对营养可用性的适应过程。西班牙卫生研究所Ruben Nogueiras和西班牙生物医学研究中心Maria L. Martinez-Chantar研究组发表了新的文章--Neddylation of phosphoenolpyruvate carboxykinase 1 controls glucose metabolism，即磷酸烯醇丙酮酸羧激酶1 (PCK1)类泛素化控制葡萄糖代谢。该项研究成果发表在2023年8月3日出版的《Cell Metabolism》上。

图1. PCK1在葡萄糖合成中的作用

了解肝脏内源性neddylation在葡萄糖代谢中的生理作用。他们使用了四种小鼠模型，采用药物抑制、基因敲除等方法干扰neddylation，然后通过丙酮酸耐受试验（PTT）来评估葡萄糖产生情况。

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实验结果显示，肝脏neddylation受干扰的四种小鼠模型在丙酮酸耐受试验中都表现出较低的血糖水平，为进一步研究neddylation在肝脏新生葡萄糖生成中的具体作用并避免糖原分解对HGP的影响，研究中的所有后续实验设计都包括小鼠经过24小时禁食或经过为期4天的60%热量限制饮食，以在肝脏糖原库被消耗的生理条件下进行研究。禁食和限制热量的肝脏Nae1敲除小鼠表现出与对照小鼠相比降低的HGP，这直接反映了葡萄糖异生的受损，且和性别无关。

另外，经过测量两种neddylation受干扰模型中肝脏内关键的葡萄糖异生酶和乙酰辅酶A（acetyl-CoA）的蛋白质水平，发现在禁食和限制热量摄入的情况下，葡萄糖异生酶的蛋白质水平升高。然而，在药物抑制neddylation的小鼠和敲除NAE1基因的小鼠中，这些蛋白质水平没有显著差异，表明neddylation的抑制不影响这些关键酶的蛋白质水平，所导致的葡萄糖产生减少不依赖于氨基酸的可用性。（图2）

图2. 泛素化对于对抗性激素的糖异生作用是必需的（E：给处理后的野生型小鼠（WT）腹腔注射生理盐水或肾上腺素，观察血糖水平的变化。使用武汉j9九游会登录入口首页生物CUSABIO提供的Adrenaline ELISA KIT进行验证）

本文作者研究表明，肝脏neddylation受到营养可用性的调控，而抑制肝脏neddylation会减轻禁食或热量限制时的肝脏葡萄糖产生（HGP），降低糖异生能力。肝脏neddylation受到破坏的小鼠不会表现出对胰岛素拮抗激素（肾上腺素、肾上腺素和糖皮质激素）的预期高血糖作用。在2型糖尿病患者中，肝脏中的NAE1和NEDD8水平升高，并与禁食时的血糖呈正相关。从机理上讲，磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（PCK1）被检测到在三个赖氨酸残基（K278、K342和K387）上发生neddylation，突变PCK1的外源表达无法诱导肝细胞或小鼠的葡萄糖产生。这意味着neddylation调控了PCK1的糖异生活性，这对于全身葡萄糖平衡具有生物学上的重要意义。

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除文中提及的在多个生理过程中起着关键作用的肾上腺素，激素在维持正常生理功能中也至关重要，它们的不平衡或异常活动可能导致各种疾病的发生和发展。如胰岛素和胰高血糖素对血糖水平的调节在糖尿病等代谢疾病中起着关键作用。胰岛素不足导致糖尿病，而胰高血糖素过多则可能引发低血糖症。肾上腺素和去甲肾上腺素等激素可以影响心血管系统的功能，某些激素如雌激素和睾丸激素与乳腺癌、前列腺癌等癌症的发展密切相关。

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