PNAS|上皮间质转化（EMT）激活胞外分泌Rab蛋白，协调肺癌的侵袭和免疫抑制

转移是一个复杂的过程，它通过改变肿瘤微环境（TME）的性质，使其朝向免疫抑制状态，从而促使癌细胞能够侵袭并传播到远处的部位。癌细胞通过免疫检查点来失活肿瘤浸润的CD8+ T细胞，其中包括PD-L1等配体介导的检查点。虽然旨在靶向免疫检查点的临床策略已经改善了患有各种不同肿瘤类型的患者的生存状况，包括肺腺癌（LUAD）。但只有少数癌症患者从检查点抑制剂疗法中受益，大多数对治疗的反应患者最终会获得对这种治疗方式的耐药性。因此，迫切需要克服耐药性的检查点抑制剂疗法策略。这种免疫抑制的TME是由癌细胞释放的分泌信号引起的，导致肿瘤内CD8+ T细胞减少，与此同时髓系源抑制细胞的浸润增加。然而，癌细胞如何激活分泌性Rabs蛋白以达到高分泌状态，目前还不清楚。

EMT: (Epithelial-to-mesenchymal transition) 是一种细胞固有的生物学过程，使癌细胞从上皮细胞形态转变为间质细胞形态，这导致细胞的极性从顶底极性转变为前后极性。这意味着细胞的器官和基于肌动蛋白的细胞骨架结构会定向到细胞的前沿，以促进细胞的定向运动和转移。

转录因子家族（如ZEB、Twist、Snail）推动EMT过程。这些转录因子控制着广泛的转录组，部分原因是因为它们能够沉默各种微小RNA。在转移性癌细胞中，高水平的ZEB1生成一个紧凑、极化的高尔基体，建立前后极性轴，该轴与焦点斑（FAs）相互关联，将前沿锚定到基质上，并且当癌细胞前进时，焦点斑会解体、内吞并被运输回前沿。这个过程由Rab8A协助进行。

因此作者提出假设，他认为EMT激活胞吐出的囊泡运输网络，以协调多种促转移功能，包括免疫抑制和肿瘤细胞入侵。为了验证这个假设，作者使用了从人类和基因工程小鼠中获得的肺腺癌（LUAD）细胞系。这些细胞系中，高度转移性的细胞在外界信号的刺激下会发生部分的EMT，或者反向过程。而转移到能力较差的细胞则在外界信号的刺激下不会发生形态变化。

图1. ZEB1通过miR-148a激活胞外性Rab（图G：gtp结合Rab6A测定。Rab6A与BICD2相关的WB分析）

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作者的研究结果验证了一个模型，即ZEB1能够加速高尔基体后的胞吐过程，从而激活一个分泌性程序，该程序协调了多种促进转移的功能。这一发现可能有助于克服免疫检查点抑制剂耐药性。

图2. 实验模型示意图

ZEB1解除miR-148a依赖性沉默对Rab6A、Rab8A及其相关GEFs的影响，从而加速Rab6A和Rab8A依赖性的囊泡胞吐渗透运输，携带促进FA周转的货物（例如MMP14），并建立免疫抑制性的肿瘤微环境（例如细胞因子和ATX），以促进癌症转移。

在这里，作者展示了肺腺癌（LUAD）细胞通过EMT激活的分泌程序获得转移能力，该程序协调肿瘤微环境中的癌细胞侵袭和免疫抑制。重要的是，他证明了分泌阻断能够逆转获得性抗PD-L1检查点阻断的耐药性，这是一个新兴的临床问题。这些发现代表了一个概念性的飞跃，即EMT通过细胞外机制推动LUAD转移，并为设计克服免疫疗法抵抗的临床策略奠定了基础。

Recombinant Mouse Protein bicaudal D homolog 2(Bicd2),partial (CSB-EP835631MO)

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