Cell Metabolism | 白术内酯II激活DGKQ抑制sn-1,2-DAG-PKC信号轴改善肥胖型胰岛素抵抗
浏览次数：73 日期：2023-02-14 13:29:29
肥胖不仅对我们的外在形象减分，更对我们的健康造成潜在威胁。早有研究数据表明，人体肝脏中的sn-1，2-DAG介导的PKCε激活是导致肥胖相关脂代谢紊乱的关键途径，该紊乱可诱导肝脏胰岛素抵抗和2型糖尿病。肝脏中的DAG累积主要是因为脂肪酸运输和线粒体氧化速率以及DAG转化成TAG失衡。随着DAG的累积，肝脏内的 sn-1，2-DAG可以直接激活PKCε信号通路。因此，抑制sn-1，2-DAG-PKCε信号轴针对肥胖引起的胰岛素抵抗来说是一种很有前景的代谢性疾病的治疗方案。
DGKQ 变构激活剂通过 sn-1,2-DAG-PKCε 信号轴改善肥胖诱导的胰岛素抵抗
图片源自：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1550413122005034#undfig1
中国药科大学的李萍教授和郑祖国研究员等合作研究发现一种有效的DGKQ变构激活剂，它通过sn-1,2-二酰基甘油(sn-1,2-DAG)- 蛋白激酶Cε (PKCε)信号轴改善肥胖诱导的胰岛素抵抗。该论文《Discovery of a potent allosteric activator of DGKQ that ameliorates obesity-induced insulin resistance via the sn-1,2-DAG-PKCε signaling axis》于2022年12月15日发表于国际顶尖学术期刊《Cell Metabolism》杂志上。
他们通过FRET、高内涵和UPLC-TOF-MS技术，筛选降低sn-1,2-DAG水平和抑制PKCε活性的化合物，经过两轮筛选有了新的收获-- --白术内酯II (AT II)。它可以降低肝脏sn-1, -DAG水平，抑制PKCε活性，在体内和体外改善肥胖引发的高血脂、脂肪肝和胰岛素抵抗（insulin resistance，IP，胰岛素抗药性）。体外细胞模型实验发现AT II可激活IRS1-PI3K-AKT信号通路，调控下游糖代谢相关的GSK3β和FOXO1信号通路，从而抑制糖异生、增加糖原合成，减少肝脏葡萄糖生成。小鼠实验中，研究人员对长期高脂饮食（24周）的小鼠和短期高脂饮食的小鼠（1.2.4.6）以及ob/ob小鼠建立了肥胖胰岛素抵抗模型，得出结论：ATII改善肥胖小鼠胰岛素抵抗依赖于sn-1,2-DAG/PKCε信号轴
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Mouse adiponectin,ADP ELISA Kit（CSB-E07272m）
Mouse Leptin,LEP ELISA kit（CSB-E04650m）
此外，利用ABPP的靶标发现技术，确定二酰基甘油激酶家族成员DGKQ是AT II的直接靶点。AT II可能作用于DGKQ的CRD和PH结构域的一个新的药物结合口袋，从而变构调节其激酶活性。此外，AT II还通过激活脂肪组织中的DGKQ-AMPK-PGC1α-UCP-1信号通路来加快体重下降。以上发现表明AT II是一种很有前途的改善肥胖诱导的胰岛素抵抗的先导化合物。
