我的后半生——自噬

日期：2017-07-27 13:24:53

长达一个多月的追剧后，引起无数议论热潮的“我的前半生”于前天剧终。小编顿时陷入剧荒的境地，在看了几十篇各种论小三上位、婚姻危机、职场潜规则的剧评后，犹觉不足，又找出亦舒的原作来看。

最终得出一个结论，我的前半生——凋亡，我的后半生——自噬。

凋亡和自噬，相爱相杀。活着是为了死去，死去是为了活着。

凋亡是指为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主的有序的死亡。在原作中，子君是一个有品位的女人，家庭生活、孩子，打理的井井有条，这何尝不是一种稳定？但是，她为此牺牲了自己的职场生涯，丧失了本应有的自我。

自噬是指细胞应对各种生存压力的一种自我保护机制，是细胞应对恶劣环境的一种主动反应。当子君丧失了保护伞后，她开始自强自立，开始工作，为养活自己。

在原著中，子君的前半生是婚姻，后半生是工作；而唐晶的前半生是工作，后半生是婚姻。从这一点看，原作倒是很符合小编的论点。

好了，子君的前半生已经结束，今天，就和小编一起，来了解下我的后半生——自噬。

毕竟，偶们是搞科研滴~~

什么是自噬

细胞自噬(Autophagy)是真核生物中一种由溶酶体介导的高度保守的降解过程。在能量匮乏，活性氧累积等各种胁迫条件下时，细胞通过形成双层膜结构的自噬小体，包裹一部分胞内物质并将其运送到溶酶体进行降解和重新利用，从而维持细胞的存活。

“自噬”（autophagy）一词源于希腊语前缀“auto-”，意为“自我”，以及另一个希腊语单词“phagein”，意为“吞食”。因此，自噬作用的意思非常明确，那就是“自我吞噬”。好吧，简单的说，自噬是细胞内自我消化、自我降解的过程，它广泛存在于真核细胞生物和哺乳动物之间。

严格意义上讲，你身体里的细胞正在吃自己。Oh my gosh，是不是想想都觉得很恐怖？

在生理条件下，自噬可以清除受损的细胞器如线粒体以及蛋白质聚合体，起到细胞内“清道夫”的功能，从而维持细胞的稳态平衡。可以说，自噬参与着组织、器官和个体的生长、发育、衰老、死亡的各个阶段，而自噬异常则常常与人类神经退行性疾病、糖尿病、肿瘤等疾病的发生发展密切相关，自噬通路是很多疾病潜在的靶向通路。

现在我们总结一下：

1、自噬，就是细胞自己吃掉自己，废物再利用的代谢过程；

2、在正常情况下，自噬维持细胞内稳态；

3、在外界压力、饥饿、缺氧和内质网应激等特殊情况下，细胞可以通过降解自身非必要成分来提供营养和能量，自噬是一种自我生存机制；

4、自噬机制受损与肿瘤、神经退行性疾病、代谢相关疾病等发病过程密切相关。

自噬的发现

上世纪50年代，比利时科学家Christian de Duve在通过电镜观察到自噬体（autophagosome）结构，并且在 1963 年溶酶体国际会议（CIBA Foundation Symposium on Lysosomes）上首先提出了“自噬”这种说法。因此Christian de Duve被公认为自噬研究的鼻祖。Christian de Duve 也因发现溶酶体，并于1974年获得诺贝尔奖。

自噬的分类和步骤

根据胞内底物运送到溶酶体的方式不同，哺乳动物细胞自噬可分为三种主要方式：

巨自噬(Macroautophagy)

微自噬(Microautophagy)

分子伴侣介导的自噬(Chaperone-mediatedautophagy)。

通常我们所研究的是巨自噬，又称之为大自噬，它是指细胞在受到外界刺激信号的情况下，在细胞内形成双层膜结构，这些膜包被细胞质和部分待降解的细胞器和蛋白质，该过程包含四大步骤：自噬泡(phagophore)的发生、自噬体(autophagosome)的形成、自噬的运输融合(fusion)、自噬的降解(degradation)。

步骤1：

细胞接受自噬诱导信号后，在胞浆的某处形成一个小的类似“脂质体”样的膜结构，然后不断扩张，但它并不呈球形，而是扁平的，就像一个由2层脂双层组成的碗，可在电镜下观察到，被称为Phagophore。

步骤2：

Phagophore不断延伸，将胞浆中的任何成分，包括细胞器，全部揽入“碗”中，然后“收口”，成为密闭的球状的autophagosome，即“自噬体”。电镜下观察到自噬体是自噬发生的铁证之二。有2个特征：一是双层膜，二是内含胞浆成分，如线粒体、内质网碎片等。

步骤3：

自噬体形成后，可与细胞内吞的吞噬泡、吞饮泡和内体融合。

步骤4：

自噬体与溶酶体融合形成autolysosome，期间自噬体的内膜被溶酶体酶降解，2者的内容物合为一体，自噬体中的“货物”也被降解，产物（氨基酸、脂肪酸等）被输送到胞浆中，供细胞重新利用，而残渣或被排出细胞外或滞留在胞浆中。

自噬信号通路解析

看到这个通路图的时候，是不是头都是大的？没关系，跟着小编，一步一步来。

mTOR 激酶是自体吞噬诱导过程中关键的分子， PI3K-I/Akt 和 MAPK 信号通路可以激活mTOR，抑制自体吞噬；AMPK 和 p53 信号通路负调控 mTOR ，促进自体吞噬。

ULK 是自噬信号通路唯一一个具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性的核心蛋白。在自噬溶酶体组装前自噬信号是通过由 ULK1/2、FIP200 和 Atg13 组成的 ULK 复合物的活化介导的。

ULK1 复合物在体内是连接上游营养或能量感受器 mTOR 和 AMPK 与下游自噬体形成的桥梁。磷酸化的 ULK1 一直以来都被认为是自噬的一个关键调控因子，目前发现 AMPK 和 mTOR 这两个激酶可催化 ULK1 的磷酸化，这在自噬中起着十分重要的作用。

在饥饿条件下 AMPK 活化，mTOR 失活，活化的 AMPK 催化 ULK1 第 317、467、555、574、637 和 777 位丝氨酸发生磷酸化从而促进自噬。

在营养充足的情况下 AMPK 失活，mTOR 可与 ULK1 第 757 位丝氨酸结合抑制 ULK1-AMPK 的相互作用，导致 ULK1 的失活，最终关闭自噬信号。

III 级 PI3K 复合体，包括了 Beclin-1、p150和 Atg14，都是自体吞噬诱导所需要的。

Bcl-2 能抑制 Beclin-1 依赖的自噬，所以它既具有促生存的功能又具有抑制自噬的功能。

Atg 基因通过 Atg12-Atg5 和 LC3-II （Atg8-II）复合物控制自噬体的形成。

Atg12 以需要 Atg7 和 Atg10（分别为 E1 和 E2 样酶）的泛素样反应与 Atg5 偶联。然后，Atg12–Atg5 连接物与 Atg16 非共价反应形成更大的复合物。

LC3/Atg8 的 C 端被 Atg4 蛋白酶酶切后生成细胞质 LC3-I。LC3-I 与磷脂酰乙醇胺（PE）也以泛素样反应的方式连接，这个反应需要 Atg7 和 Atg3 （分别为 E1 和 E2 样酶）。 LC3 的脂质形式，即 LC3-II，吸附在自噬体膜上。从而将 LC3 与自噬小泡联系起来。自噬体中 LC3 的存在，及其向低迁移形式的 LC3-II 的转化被作为自噬发生的「指示器」。