幽门螺杆菌争夺战
日期：2016-07-04 09:39:54
幽门螺杆菌（helicobacter pylori，HP）是微需氧的细菌，生存于胃部及十二指肠的各区域内。首次被巴里•马歇尔和罗宾•沃伦发现，两人因此获得了2005年的诺贝尔生理学奖。
幽门螺杆菌在人体中的大量繁殖会引起胃疼、胃酸、胃溃疡，碰到天时地利人和的时候整出个胃癌也不是不可能的。它是被人们时时嫌弃却依然处处兴风作浪的“小强”，如果你不幸遇到它，一定要将它狠狠pia死!!
既然幽门螺杆菌处处被人们嫌弃，是谁在争夺它呢?经小编扒了一圈发现原来是SHP1和SHP2。具体什么情况，听我慢慢道来。
目前，胃癌是人类第二大癌症杀手，尤其在东亚地区多发，日本每年约5万人死于胃癌。大部分胃癌由幽门螺杆菌感染导致。研究表明[1]，幽门螺杆菌的细胞毒素相关基因A蛋白（cagA蛋白）侵入胃细胞后，会和人体内一种名为SHP2的酶结合，引发胃癌。
OH, my god! 人体内竟然有幽门螺杆菌致癌的帮凶“SHP2”
SHP2（SH2-containing tyrosine phosphatase 2）是一种由蛋白质酪氨酸磷酸酶N11（ptpn11）基因编码的蛋白酪氨酸磷酸酶，其分子结构由两个Src同源区（N-SH2和C-SH2）、一个具有蛋白酪氨酸磷酸酶催化活性功能域、一个包含多个酪氨酸磷酸化位点及一个富含脯氨酸Motif的C端尾巴组成[2]。Higashi等[1]发现，SHP2可以特异性的结合络氨酸磷酸化的cagA（cagA是幽门螺杆菌的主要致病因子），进而活化RAS等信号通路和启动细胞外信号转导通路。因此，SHP2介导的磷酸化效应被认为是cagA阳性的幽门螺杆菌促进胃癌发生的机制之一。也就是说，SHP2帮助了幽门螺杆菌在人体胃细胞中安家落户。
日本畠山昌则教授带领的研究团队于今年3月在英国《自然•微生物学》发表了一篇文章[3]，文章中指出SHP1酶有助于防治幽门螺杆菌导致的胃癌。小编看完此文之后脑子里立刻涌现出一连串的疑问???
蛋白酪氨酸磷酸酶1（SHP1）也被称作磷酸酪氨酸磷酸酶1C（PTP1C）、造血细胞磷酸酶（HCP）及非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPN6），是含有SH2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶家族中的一员，属于非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶[4]。20世纪90年代初由华盛顿大学等研究组相继分离纯化，并成功克隆其cDNA，现已知SHP1基因位于人染色体12p13上，其表达的SHP1蛋白则由N末端两个串联在一起的SH2结构域（N-SH2和C-SH2），一个单独的中央催化活性区和一个在尾部含有多个磷酸化位点的C末端组成。SHP1的活性调节是影响SHP1蛋白功能的重要方式。在基础状态下，含有N末端的SH2结构域和中央催化活性区在分子水平相结合，抑制了SHP1的活性；当含有磷酸化酪胺酰基的多肽和N-SH2结合后，两者逐渐解离，SHP1被激活[5]。
【SHP1与SHP2的关系】
图片来源于：http://www.genecards.org
SHP1与SHP2名字这么相似，他们是什么关系?是失散多年的兄弟吗?他们在幽门螺旋菌引起的胃癌中的作用截然相反，是由什么导致的呢?
SHP-2与SHP-1具有相似的分子构型，它们的PTP结构域有60%的同源性，这两种磷酸酶都在N-末端含有两个SH2结构域，每个SH2结构域具有独立的磷酸酪氨酸结合位点，在C-末端含有一个磷酸酶区（同源性下图更直观）。尽管SHP-2和SHP-1具有较高的同源性，并且都可以在免疫系统和造血系统中表达，但他们的功能是截然不同的，并且不能够相互替换，这是因为他们SH2结构域所识别和作用的底物是不同的，并且他们的催化结构域也有一定的差异。
图片来源于：The Src homology 2 domain tyrosine phosphatases SHP-1 and SHP-2: diversified control of cell growth, inflammation, and injury.
【SHP1抑制胃癌的过程】
幽门螺杆菌的主要致病因子cagA蛋白质如果和SHP1结合，它的致癌活性就被中和；如果与SHP2结合，它的致癌活性就会被激发。也就是说，在感染幽门螺杆菌后，这两种酶各自发挥功能的程度会决定他是否会患上胃癌[3]。这是SHP1和SHP2在争夺幽门螺杆菌过程中上演的兄弟反目的大片吗?小编我还是迫切希望SHP1能够赢得战斗的胜利的。
聊到这里，我们虽然知道了SHP1这种酶可以抑制幽门螺杆菌引起的胃癌，但是诸多问题都还有待回答。
例如：
1.SHP1抑制胃癌的作用机制尚不清楚；
2.SHP1增强剂药物有待开发；
3.SHP1增强剂使用是否会给是人体新陈代谢紊乱；
4.兄弟大战竞争调节机制是怎样的；
......等等。
亲，这么多的未知问题，是不是再一次点燃了您科研的激情?
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参考文献：
1.Higashi H, Nakaya A, Tsutsumi R, et al. Helicobacter pylori CagA induces Ras-independent morphogenetic response through SHP-2 recruitment and activation [J]. J Biol Chem, 2004, 279(17):17205-17216.
2.Poole AW, Jones ML. A SHPing tale: perspectives on the regulation of SHP-1 and SHP-2 tyrosine phosphatases by the C-terminal tail [J]. Cell Signal, 2005, 17(11):1323-1332.
3.Priya S, Naoko MK, Takeru H. Host SHP1 phosphatase antagonize Helicobacter pylori CagA and can be downregulated by Epstein-Barr virus. Nature Microbiology March 2016.
4.Lorenz U. SHP-1 and SHP-2 in T cells: two phosphatases functioning at many levels [J]. Immunol Rev, 2009, 228:342-359.
5.Wu C, Sun M, Liu L, et al. The function of the protein tyrosine phosphatase SHP-1 in cancer [J]. Gene, 2003, 306:1-12.
