Nature | IF=69.504！抗内源性逆转录病毒抗体促进肺癌免疫治疗
浏览次数：287 日期：2023-05-05 10:32:25
内源性逆转录病毒（endogenous retroviruses，ERV）是哺乳动物基因组的一部分，它们是逆转录病毒（retroviruses）在进化过程中整合进基因组的遗迹，在基因组中占据相当大的比例，但多数ERV已经失去了活性。然而，某些情况下，这些ERV可能会重新激活，进而影响基因表达和细胞功能。
肺癌是全球最常见的癌症之一，也是最常导致死亡的癌症。近年来，免疫治疗已经成为肺癌治疗的一个重要手段。弗朗西斯·克里克研究所（The Francis Crick Institute）Julian Downward和George Kassiotis等人于2023年4月发表在Nature上的一篇文章，探讨了肺腺癌患者和小鼠肺腺癌引起的局部生发中心反应和肿瘤结合抗体，并进一步确定内源性逆转录病毒（ERV）包膜糖蛋白是主要的抗肿瘤抗体靶点。
B cell responses in a new LUAD model
为了研究B细胞和TLS在肿瘤进展和治疗反应中的作用。研究者使用了一个新建立的LUAD模型，该模型基于KPAR细胞。研究发现KPAR肿瘤能够刺激TLS形成和生发中心反应，而KPB6肿瘤则不能。此外，KPAR受试小鼠的血清中含有与KPAR结合的抗体，具有抗肿瘤活性。将KPAR受试小鼠的血清转移到第二批KPAR受试小鼠中，可以显著延长受试小鼠的生存期。这些抗肿瘤活性与肿瘤浸润的自然杀伤（NK）细胞数量的显著增加有关。总之，这些结果表明KPAR肿瘤能诱导招募和激活B细胞，并产生具有强大抗肿瘤活性的抗体。
Anti-tumour antibodies target an ERV
研究人员通过实验探究KPAR模型中抗肿瘤抗体特异性的过程，发现抗肿瘤抗体在KPAR模型中主要靶向一类异常表达的内源性逆转录病毒（ERV），这可能为肿瘤免疫治疗提供了新的靶点。在KPAR肿瘤模型中，研究人员发现了一种具有感染性的KPAR相关逆转录病毒（KARV），并证明其是主要的抗体靶点。通过使用83A25治疗，研究人员观察到野生型小鼠对KPAR挑战的生存期显著延长，同时在缺乏eMLV包膜糖蛋白免疫耐受的Emv2缺陷小鼠中，KPAR肿瘤生长受到延迟。这些发现揭示了异常表达的ERV作为自发产生的针对KPAR肿瘤的保护性抗肿瘤抗体的主要靶点，为未来肿瘤免疫治疗研究提供了新的方向。
PD-L1 blockade boosts anti-ERV response
在本文中，研究者还探讨了抗肿瘤抗体和GC反应是否对PD-1或PD-L1阻断的治疗效果有贡献。实验发现，PD-L1阻断显著延长了KPAR肿瘤小鼠的生存期，并扩大了局部GC B细胞和TFH细胞反应。PD-L1阻断还显著提高了肿瘤结合IgG和IgA抗体的滴度。此外，来自PD-L1阻断治疗小鼠的血清中，IgG和IgA抗体对KARV（KPAR相关逆转录病毒）感染的M. dunni细胞的结合增加，说明抗ERV抗体对KPAR肿瘤排斥的未处理和ICB治疗有贡献。总之，这些数据表明，抗PD-L1治疗增强了对特定ERV抗原的抗体反应，并提高了抗肿瘤抗体的功能，从而改善了肿瘤治疗效果。
B cell responses in targeted therapies
为了探讨抗肿瘤B细胞反应是否对除ICB外的其他治疗方法产生治疗效果。研究者使用了靶向治疗方法，包括高度选择性的KRAS(G12C)抑制剂(G12Ci)。研究表明，针对性治疗KRAS(G12C)抑制剂G12Ci可促进抗肿瘤B细胞反应，而全身性抑制MEK会阻碍这些反应。在G12Ci治疗的小鼠模型中，B细胞可能对持久抗肿瘤反应和免疫记忆有积极作用。这些发现有助于了解B细胞在肿瘤治疗中的作用，并指导未来的免疫治疗策略。
这部分研究探讨了CXCL13治疗与免疫检查点抑制剂（ICB）的协同作用。研究发现抑制淋巴结结构组织化趋化因子CXCL13会减弱抗PD-L1治疗的肺部GC B细胞反应并抵消ICB的治疗效果。为了检验CXCL13的治疗效果，研究者通过鼻内给药法增加了肿瘤负荷肺部的Cxcl13表达。结果发现，这种治疗增加了GC B细胞反应并显著延长了小鼠的生存期。更进一步，将CXCL13和抗PD-L1治疗结合使用比单独使用任一治疗方法能进一步延长生存期，突显了吸入式免疫调节与ICB协同作用的潜力。
这项研究探讨了肺腺癌（LUAD）患者中B细胞反应的作用。研究者发现LUAD和肺鳞状细胞癌（LUSC）肿瘤区域的B细胞特征和TLS转录特征与正常肺组织相比有所变化。LUAD患者中的B细胞标记物（如CD79A、CD19和MS4A1）的高表达与更好的预后相关，而在LUSC患者中没有观察到这种关系。此外，LUAD患者中CXCL13的高表达与更好的无病生存率和总生存率相关，但在LUSC患者中没有这种相关性。总之，研究发现B细胞反应在LUAD患者中具有重要作用，可能影响预后。
研究发现，TLS和B细胞反应在LUAD中可能具有保护作用，总肿瘤突变负担与LUAD患者肿瘤区域内BCR库多样性和IgG频率显著相关。研究者检查了非突变的肿瘤相关抗原，关注ERV包膜糖蛋白。结果表明，ERVK-7在LUAD患者中表达显著上调，与LUSC患者相比更明显。研究发现ERVK-7表达与CD8+ T细胞、NK细胞的转录特征及IgG频率相关。45%的LUAD患者和0%的LUSC患者检测到与HERV-K(HML-2)包膜蛋白反应的抗体。研究表明，ERVK-7转录增加可能由染色体1q22扩增诱导，从而导致HERV-K(HML-2)包膜反应抗体在大量LUAD患者中出现。
研究发现，肿瘤特异性B细胞克隆扩张与淋巴结相关。HERV-K(HML-2)包膜反应性抗体在LUAD中占据了抗肿瘤反应的很大比例，并产生强大的抗肿瘤效果。ICB治疗后，这些抗体水平显著上升，可能与抗肿瘤免疫有关。
综上所述，这篇文献通过研究肺癌患者和小鼠模型中的B细胞反应，揭示了肺癌免疫治疗中TLS的重要作用，并发现针对ERV的抗体有潜力成为有效的免疫治疗靶标。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-05771-9
在抗体结合和亲和力检测实验中，作者用到了武汉j9九游会登录入口首页生物的重组ERV-K7包膜蛋白（CSB-CF351062HU）
Recombinant Human Endogenous retrovirus group K member 7 Env polyprotein
来源：in vitro E.coli expression system
蛋白长度：Full Length
表达区域：1-588aa
蛋白标签：N-terminal 10xHis-tagged
肺癌是全球最常见的癌症之一，也是最常导致死亡的癌症。近年来，免疫治疗已经成为肺癌治疗的一个重要手段。弗朗西斯·克里克研究所（The Francis Crick Institute）Julian Downward和George Kassiotis等人于2023年4月发表在Nature上的一篇文章，探讨了肺腺癌患者和小鼠肺腺癌引起的局部生发中心反应和肿瘤结合抗体，并进一步确定内源性逆转录病毒（ERV）包膜糖蛋白是主要的抗肿瘤抗体靶点。
B cell responses in a new LUAD model
为了研究B细胞和TLS在肿瘤进展和治疗反应中的作用。研究者使用了一个新建立的LUAD模型，该模型基于KPAR细胞。研究发现KPAR肿瘤能够刺激TLS形成和生发中心反应，而KPB6肿瘤则不能。此外，KPAR受试小鼠的血清中含有与KPAR结合的抗体，具有抗肿瘤活性。将KPAR受试小鼠的血清转移到第二批KPAR受试小鼠中，可以显著延长受试小鼠的生存期。这些抗肿瘤活性与肿瘤浸润的自然杀伤（NK）细胞数量的显著增加有关。总之，这些结果表明KPAR肿瘤能诱导招募和激活B细胞，并产生具有强大抗肿瘤活性的抗体。
Anti-tumour antibodies target an ERV
研究人员通过实验探究KPAR模型中抗肿瘤抗体特异性的过程，发现抗肿瘤抗体在KPAR模型中主要靶向一类异常表达的内源性逆转录病毒（ERV），这可能为肿瘤免疫治疗提供了新的靶点。在KPAR肿瘤模型中，研究人员发现了一种具有感染性的KPAR相关逆转录病毒（KARV），并证明其是主要的抗体靶点。通过使用83A25治疗，研究人员观察到野生型小鼠对KPAR挑战的生存期显著延长，同时在缺乏eMLV包膜糖蛋白免疫耐受的Emv2缺陷小鼠中，KPAR肿瘤生长受到延迟。这些发现揭示了异常表达的ERV作为自发产生的针对KPAR肿瘤的保护性抗肿瘤抗体的主要靶点，为未来肿瘤免疫治疗研究提供了新的方向。
PD-L1 blockade boosts anti-ERV response
在本文中，研究者还探讨了抗肿瘤抗体和GC反应是否对PD-1或PD-L1阻断的治疗效果有贡献。实验发现，PD-L1阻断显著延长了KPAR肿瘤小鼠的生存期，并扩大了局部GC B细胞和TFH细胞反应。PD-L1阻断还显著提高了肿瘤结合IgG和IgA抗体的滴度。此外，来自PD-L1阻断治疗小鼠的血清中，IgG和IgA抗体对KARV（KPAR相关逆转录病毒）感染的M. dunni细胞的结合增加，说明抗ERV抗体对KPAR肿瘤排斥的未处理和ICB治疗有贡献。总之，这些数据表明，抗PD-L1治疗增强了对特定ERV抗原的抗体反应，并提高了抗肿瘤抗体的功能，从而改善了肿瘤治疗效果。
B cell responses in targeted therapies
为了探讨抗肿瘤B细胞反应是否对除ICB外的其他治疗方法产生治疗效果。研究者使用了靶向治疗方法，包括高度选择性的KRAS(G12C)抑制剂(G12Ci)。研究表明，针对性治疗KRAS(G12C)抑制剂G12Ci可促进抗肿瘤B细胞反应，而全身性抑制MEK会阻碍这些反应。在G12Ci治疗的小鼠模型中，B细胞可能对持久抗肿瘤反应和免疫记忆有积极作用。这些发现有助于了解B细胞在肿瘤治疗中的作用，并指导未来的免疫治疗策略。
CXCL13 therapy synergizes with ICB
B cell responses in patients with LUAD
ERV-reactive antibodies in patients with LUAD
ICB boosts human anti-ERV antibodies
综上所述，这篇文献通过研究肺癌患者和小鼠模型中的B细胞反应，揭示了肺癌免疫治疗中TLS的重要作用，并发现针对ERV的抗体有潜力成为有效的免疫治疗靶标。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-05771-9
在抗体结合和亲和力检测实验中，作者用到了武汉j9九游会登录入口首页生物的重组ERV-K7包膜蛋白（CSB-CF351062HU）
Recombinant Human Endogenous retrovirus group K member 7 Env polyprotein
来源：in vitro E.coli expression system
蛋白长度：Full Length
表达区域：1-588aa
蛋白标签：N-terminal 10xHis-tagged
