Immunity｜宋威团队揭示癌症恶液质的致病机理：肠道-肾脏免疫轴和尿酸代谢

癌症恶液质（cancer cachexia）或肿瘤诱导的宿主消耗（host wasting）常见于多种癌症，如胰腺癌，胃癌，肺癌，结直肠癌等，是癌症患者死亡的重要原因之一，超过60%的癌症病人受恶液质的影响。癌症恶液质便随着患者肌肉和脂肪组织导致的体重持续降低、高血糖和高死亡率(Argiles et al., 2014)。因其发病机理不明，目前缺乏有效的治疗手段，因此癌症恶液质也被评为“人类最后的疾病”(Lok, 2015)。

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以往利用不同的小鼠肿瘤模型，研究人员发现恶性肿瘤可通过分泌蛋白，如IL-6、TNF-α、Activin A、LIF等，促进宿主消耗(Baracos et al., 2018)。然而这些研究通常在无特定病原微生物（SPF）条件下完成，因此忽视了环境中微生物如细菌、真菌、病毒等以及宿主免疫反应的作用。而微生物与宿主之间的相互作用（microbe-host interaction）参与宿主机体多种生理进程以及多种疾病的发生(Cani, 2017)。与小鼠模型不同，在研究过程中，果蝇直接与外界空气和微生物直接接触。并且作为进化上保守的模式生物，果蝇近年来逐渐成为研究肿瘤诱导宿主消耗的理想模型。通过在果蝇体内诱导恶性肿瘤或者移植外源肿瘤，可完整的模拟癌症恶液质的表型，如脂肪流失和肌肉萎缩，高血糖以及高死亡率等(Figueroa-Clarevega and Bilder, 2015; Kwon et al., 2015)。利用果蝇恶液质模型，研究人员鉴定了一系列肿瘤分泌蛋白，如ImpL2、Pvf1和Upd3等，分别通过insulin、MEK和Jak/Stat信号通路来远程破坏宿主器官代谢平衡，造成宿主消耗(Ding et al., 2021; Kwon et al., 2015; Lodge et al., 2021; Song et al., 2019)。

2022年8月26日，武汉大学免疫与代谢前沿科学中心/中南医院医学研究院/泰康生命医学中心的宋威课题组在《Immunity》杂志上发表题为 的研究论文。该研究通过在果蝇肠道中过表达活化的转录因子yki3SA(人体YAP1同源物)，诱导肠道干细胞过度增殖形成肠道恶性肿瘤。在该研究中，研究人员首先发现yki3SA肠道肿瘤果蝇体内细菌和真菌与对照组相比呈指数增加，同时呈现出系统免疫的过度活化，主要是介导革兰氏阴性细菌免疫应答的IMD-NF-κB，而非Toll-NF-κB信号活化。利用抗生素处理和无菌果蝇的方法，抑制yki3SA果蝇体内细菌增殖和系统IMD-NF-κB活化，延长荷瘤果蝇的寿命。遗传学上回复肠道PGRP-SC2（在本研究中被鉴定为一种全新的具有广谱抗菌功能的分泌型酰胺酶）表达也可以在不影响肠道肿瘤的前提下抑制细菌增殖和IMD-NF-κB活化、延长果蝇寿命。

研究人员进一步发现只有抑制yki3SA果蝇马氏管中的IMD-NF-κB通路，而不是传统认为的肌肉、脂肪和大脑组织，可以有效缓解yki3SA荷瘤果蝇的死亡率。结合转录组学、代谢组学和单细胞测序分析，发现yki3SA荷瘤果蝇的马氏管中IMD-NF-κB活化可以造成尿酸堆积、促进机体死亡；喂食别嘌呤醇（Allopurinol）抑制尿酸合成或在马氏管中特异阻断IMD-NF-κB通路可有效缓解yki3SA荷瘤果蝇的尿酸堆积，并延长寿命。之前课题组发现一种重要的肿瘤分泌蛋白ImpL2，也可以部分通过肾脏尿酸代谢导致机体死亡（图1）。重要的是，大规模的人群队列研究也发现高血尿酸（>400 mM）是多种癌症患者死亡率的重要独立风险因子(Shin et al., 2006; Strasak et al., 2007)。

已获原作者授权

总之，该研究发现环境微生物、肠道细菌、肾脏IMD-NF-κB免疫反应和尿酸代谢是恶性肿瘤导致机体死亡的重要因素，且独立于目前已知的肿瘤相关的机体消耗，为深入理解肿瘤-宿主互作、实现荷瘤生存提供了新的角度。

Recombinant Drosophila melanogaster Peptidoglycan-recognition protein SC2(PGRP-SC2)

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