Advanced Science | ATP13A1调控MAVS介导的抗病毒免疫反应的分子机制

浏览次数：30 日期：2023-01-18 11:28:05

天然免疫是机体免疫系统的重要组成部分。当机体受到外源病原体的入侵时，天然免疫中的多种模式识别受体（pattern recognition receptors，PRRs）可以通过感知病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）来引发细胞中信号通路的激活，从而清除病原体以维持细胞的稳态。

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RIG-I-MAVS信号通路是天然免疫中一条重要的信号通路。位于胞质中的RIG-I分子主要识别带有5’三磷酸的单链或双链RNA，以及带有5’双磷酸的双链RNA。当RIG-I分子感知到外源RNA时，就会通过构象变化促使其CARD结构域发生多聚化，并进一步促进位于线粒体外膜上的MAVS分子聚集。随后，活化的MAVS分子进一步激活下游的转录因子，促进I型干扰素的产生。RIG-I-MAVS信号通路在细胞中受到严格地调控，以避免激活不足或者过度激活对机体造成的损伤。除了目前已发现的翻译后修饰和调控因子外，是否还存在其他未知分子参与RIG-I-MAVS信号通路的调控。近期发表于国际学术期刊Advanced Science上的一篇研究成果“The Endoplasmic Reticulum ATP13A1 is Essential for MAVS-mediated Antiviral Innate Immunity”给出了答案。

文献来源：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/advs.202203831

张瑞博士团队通过全基因组CRISPR-Cas9敲除筛选体系，发现位于内质网上的ATP13A1蛋白参与调控RIG-I-MAVS信号通路。结合qPCR、ELISA、Western blot、组分分离和免疫荧光等多种方法，研究人员在多种细胞中探究了ATP13A1发挥作用的具体机制。ATP13A1敲除的细胞与野生型细胞相比，其在病毒感染时所产生的I型干扰素显著降低，抗病毒能力也明显下降。进一步地实验表明ATP13A1缺失的细胞中MAVS会发生蛋白酶介导的降解，同时MAVS激活下游信号分子的能力也明显受到影响。在髓系细胞中特异性敲除Atp13a1的小鼠，其对RNA病毒感染更敏感，抗病毒能力也明显下降。总之，该研究发现内质网蛋白ATP13A1通过影响线粒体蛋白MAVS的稳定性和活性来进行有效的抗病毒免疫反应调控。